La riparazione della funzione di “misregulated„ i geni di Cancro-combattimento

Lavorando con le celle ed i mouse di tumore del colon umani, i ricercatori piombo dagli esperti al Cancro di Johns Hopkins Kimmel il centro dice che hanno bloccato con successo l'attività delle parti di proteina conosciuta come UHRF1 e riparata la funzione delle centinaia di geni di Cancro-combattimento che sono stato “misregulated„ dalla malattia.

Credito: Centro del Cancro di Johns Hopkins Kimmel

In un rapporto sulla ricerca, pubblicata online, il 4 aprile 2019, in cellula tumorale, i ricercatori dicono che i risultati potrebbero piombo ad un'assolutamente nuova strategia per combattere una vasta gamma di cancri.

I ricercatori lungamente hanno saputo che le mutazioni genetiche possono causare i cancri. Tuttavia, recentemente è stato evidente che il regolamento difettoso del gene può anche richiedere e mantenere i cancri, spiega la guida Stephen Baylin, M.D., la Virginia e D.K. Ludwig professore per ricerca sul cancro e professore di studio dell'oncologia e della medicina. Questo secondo fenomeno può accadere con un trattamento conosciuto come il epigenetics, in cui i tag chimici si sistemano sui geni per girarli inserita/disinserita.

Un tipo di tag chimico, chiamato un gruppo metilico, fa tacere tipicamente la funzione dei geni una volta che ha tagliato sopra dalle celle. I Cancri sfruttano questo tipo di regolamento epigenetico, facendo uso di per spegnere largamente i geni che le celle usano normalmente per combattere l'inizio o la crescita di cancro.

I ricercatori hanno tentato di adattare questa strategia al trattamento di cancro sviluppando le droghe che buttano giù i gruppi metilici per accendere i geni di Cancro-combattimento arretrati. Tuttavia, Baylin dice, è stato una sfida per sviluppare le droghe che robusto penetrano i tumori solidi e efficacemente eliminano i gruppi metilici simultaneamente. Di conseguenza, le droghe quale il azacytidine 5 e il entinostat ancora non sono stati efficaci come i ricercatori avevano sperato, specialmente in tumori solidi.

Cercando un nuovo modo influenzare il epigenetics del cancro, Baylin ed i collaboratori dall'istituto di ricerca di Van Andel e dall'istituto universitario medico di Tongji in Cina si sono girati verso UHRF1. Sebbene questa proteina sia conosciuta per essere responsabile dell'aggiunta e del mantenimento dei gruppi metilici, Baylin dice che completamente non è stata esplorata mai poichè un modo bloccare la metilazione e rendergli un obiettivo potenziale della droga.

Per capire meglio come UHRF1 funziona, i ricercatori hanno inventato un esperimento che li ha permessi di bloccare le parti di ricambio di questa proteina in celle di tumore del colon umane con i reticoli anormali stabiliti di metilazione. I loro risultati hanno indicato che due segmenti distinti della proteina erano chiave in celle d'aiuto mantengono questi reticoli anormali: si ha chiamato il homeodomain ed (PHD) un altro dell'impianto INSIEME chiamato e dominio Anello-associato (SRA).

Quando i ricercatori hanno bloccato questi domini inserendo le mutazioni nelle regioni chiave, prove di come la metilazione anormale e l'espressione genica del DNA erano commovente indicate che le centinaia di geni Cancro-associati sono stato demethylated, ritornanti ai livelli normali di attività protettiva. Di conseguenza, Baylin dice che le celle con il PHD bloccato e SRA sono stati alterati significativamente nella loro capacità di dividersi e migrare, trattamenti che sono marchi di garanzia di cancro.

Similmente, lavorando con i mouse in cui le celle di tumore del colon umane sono state impiantate e si sviluppate, i ricercatori hanno trovato che bloccando il PHD e SRA o la funzione di interi tumori stabiliti coerente causati della proteina per restringersi ed hanno smussato la metastasi, il trattamento tramite cui le cellule tumorali si sono sparse in tutto l'organismo.

Per concludere, ottenere un senso di come UHRF1 funziona nella gente, i ricercatori hanno esaminato i livelli di questa proteina e l'attività dei geni che questa proteina sopprime con metilazione in campioni dei tumori del colon umani si è verificata dai collaboratori cinesi da più di 300 pazienti ai tempi di chirurgia. Hanno trovato che i tumori con i livelli elevati di UHRF1 hanno avuti livelli più bassi di attività nei geni di Cancro-combattimento e vice versa.

Le registrazioni cliniche dei pazienti hanno indicato che più il UHRF1 è presente ai livelli aumentati, i risultati dei pazienti peggiori erano globali. Cioè dentro oltre 150 pazienti di cui i tumori hanno avuti alto UHRF1--Livelli quattro - 10 volte sopra i livelli in tessuto normale--ricorrenza dei tumori dopo che l'ambulatorio ha accaduto più in anticipo 20 mesi e piombo ad una media di due anni di più breve sopravvivenza globale rispetto a quelle con i livelli più bassi di questa proteina.

, Baylin dice, i risultati suggeriscono insieme che quella reprimere quei due domini chiave potrebbe offrire ad un nuovo modo di gestire i cancri. Lui ed il suo gruppo stanno lavorando con una società per sviluppare una droga per compire questo scopo, da solo o congiuntamente alle droghe attuali. Poiché i reticoli di metilazione vanno storto quasi universalmente nel cancro, aggiunge, una tal droga potrebbe contribuire a combattere una vasta gamma di tipi del cancro.

Sfruttando la potenza di UHRF1 potremmo combattere i cancri in un intero nuovo modo,„

Anziano primo autore Xiangqian Kong, Ph.D.

Sorgente: https://www.hopkinsmedicine.org/news/newsroom/news-releases/turning-silenced-cancer-genes-back-into-fighters