Restaurar a função de “misregulated” genes cancro-de combate

Trabalhando com pilhas e os ratos humanos de cancro do cólon, os pesquisadores conduziram por peritos no cancro que de Johns Hopkins Kimmel o centro diz que obstruíram com sucesso a actividade das parcelas de uma proteína conhecida como UHRF1 e restaurada a função das centenas de genes cancro-de combate que se tornaram “misregulated” pela doença.

Crédito: Centro do cancro de Johns Hopkins Kimmel

Em um relatório na pesquisa, publicada em linha, o 4 de abril de 2019, na célula cancerosa, os investigador dizem que os resultados poderiam conduzir a uma estratégia inteiramente nova para lutar uma escala larga dos cancros.

Os pesquisadores têm sabido por muito tempo que as mutações genéticas podem causar cancros. Contudo, tornou-se recentemente claro que o regulamento defeituoso do gene pode igualmente alertar e manter cancros, explica o líder Stephen Baylin, M.D., Virgínia e D.K. Ludwig professor para a investigação do cancro e professor do estudo da oncologia e da medicina. Este segundo fenômeno pode ocorrer com um processo conhecido como o epigenetics, em que as etiquetas químicas se estabelecem em genes para os girar de ligar/desligar.

Um tipo de etiqueta química, chamado um grupo metílico, silencia tipicamente a função dos genes uma vez que grampeou sobre por pilhas. Os cancros aproveitam este tipo de regulamento epigenético, usando o para desligar amplamente os genes que as pilhas se usam normalmente para lutar o início ou o crescimento do cancro.

Os pesquisadores tentaram adaptar esta estratégia ao tratamento do cancro desenvolvendo as drogas que batem fora grupos metílicos para girar para trás genes cancro-de combate sobre. Contudo, Baylin diz, foi um desafio para desenvolver as drogas que robusta penetram tumores contínuos e removem eficazmente os grupos metílicos simultaneamente. Conseqüentemente, as drogas tais como o azacytidine 5 e o entinostat não foram ainda tão eficazes como os pesquisadores tinham esperado, particularmente em tumores contínuos.

Procurando uma maneira nova de influenciar o epigenetics do cancro, Baylin e os colaboradores do instituto de investigação de Van Andel e da faculdade médica de Tongji em China giraram para UHRF1. Embora esta proteína seja sabida para ser responsável para adicionar e manter grupos metílicos, Baylin diz que estêve explorada nunca inteiramente porque uma maneira de obstruir o methylation e lhe fazer um alvo potencial da droga.

Para compreender melhor como UHRF1 se opera, os pesquisadores planejaram uma experiência que permitisse que obstruíssem partes discretas desta proteína em pilhas de cancro do cólon humanas com testes padrões anormais estabelecidos do methylation. Seus resultados mostraram que dois segmentos distintos da proteína eram giratórios em pilhas de ajuda mantêm estes testes padrões anormais: se chamou o homeodomain e (PHD) o outro da planta o GRUPO chamado e o domínio Anel-associado (SRA).

Quando os pesquisadores obstruíram estes domínios introduzindo mutações nas regiões chaves, os testes de como o methylation anormal e a expressão genética do ADN eram afetados mostrados que as centenas de genes cancro-associados se tornaram demethylated, retornando aos níveis normais de actividade protectora. Em conseqüência, Baylin diz que as pilhas com PHD e o SRA obstruídos estiveram danificadas significativamente em sua capacidade para se dividir e migrar, processos que são indicações do cancro.

Similarmente, trabalhando com os ratos em que as pilhas de cancro do cólon humanas foram implantadas e crescidas, os pesquisadores encontraram aquele obstruir o PHD e o SRA ou a função dos tumores estabelecidos consistentemente causados inteiros da proteína para encolher e blunted a metástase, o processo por que as células cancerosas espalharam durante todo o corpo.

Finalmente, para obter um sentido de como UHRF1 se opera nos povos, os pesquisadores olharam níveis desta proteína e a actividade dos genes que esta proteína suprime com o methylation nas amostras de cancros do cólon humanos obteve pelos colaboradores chineses de mais de 300 pacientes na altura da cirurgia. Encontraram que os tumores com níveis mais altos de UHRF1 tiveram níveis inferiores da actividade em genes cancro-de combate e vice-versa.

Os registros clínicos dos pacientes mostraram que mais o UHRF1 esta presente a níveis aumentados, os resultados dos pacientes mais ruins eram totais. Isto é, dentro sobre 150 pacientes cujos os tumores tiveram UHRF1 alto--níveis quatro a 10 vezes acima dos níveis no tecido normal--retorno dos tumores depois que a cirurgia ocorreu 20 meses mais adiantado e conduziu a uma média de dois anos de sobrevivência total mais curto comparada com as aquelas com níveis inferiores desta proteína.

Junto, Baylin diz, os resultados sugerem que aquele reprimir aqueles dois domínios chaves poderia oferecer a uma maneira nova de controlar cancros. E sua equipe estão trabalhando com uma empresa para desenvolver uma droga para realizar apenas este objetivo, ou em combinação com drogas existentes. Porque os testes padrões do methylation vão awry quase universal no cancro, adiciona, tal droga poderia ajudar a lutar uma vasta gama de tipos do cancro.

Aproveitando a potência de UHRF1 nós poderíamos lutar cancros em uma maneira nova inteira,”

Sénior primeiro autor Xiangqian Kong, Ph.D.

Source: https://www.hopkinsmedicine.org/news/newsroom/news-releases/turning-silenced-cancer-genes-back-into-fighters