Les chercheurs découvrent les mécanismes cellulaires de résistance aux inhibiteurs de BRAF dans le mélanome

Le mélanome est l'un des types les plus agressifs de cancer de la peau, mais les progrès récents dans des traitements visés ont amélioré le pronostic pour beaucoup de patients. Malheureusement, parce que quelques patients ces résultats positifs ne sont pas durables, dus au développement de la résistance au médicament et de la récidive tumorale. Les chercheurs de centre de lutte contre le cancer de Moffitt ont découvert un mécanisme par lequel les cellules de mélanome deviennent résistantes aux médicaments utilisés généralement qui visent la protéine de BRAF et sa voie de signalisation. Leur étude était aujourd'hui en ligne publié par la cancérologie de tourillon.

Une des mutations génétiques les plus courantes trouvées dans le mélanome est changement du gène de BRAF. Des mutations dans BRAF sont trouvées dans approximativement 50 pour cent de tous les mélanomes, menant à la prolifération cellulaire et à la survie accrues. Plusieurs médicaments sont procurables que l'objectif BRAF et un gène en aval aient nommé le MEK qui coopère avec BRAF à l'étude le développement du cancer. Ces médicaments ont eu comme conséquence des résultats d'hospitalisé d'importantes améliorations ; cependant, beaucoup de patients développent éventuellement la résistance au médicament.

Les chercheurs de Moffitt ont entrepris une suite d'expériences de laboratoire avec des lignées cellulaires et des modèles de souris pour déterminer comment le mélanome devient résistant à ces médicaments utilisés généralement. Ils ont découvert que les cellules de mélanome qui sont résistantes aux inhibiteurs de BRAF subissent un mécanisme de réaction assimilé comme cellules traitées avec des facteurs tension-induisants, tels que le rayonnement UV et à faible teneur en oxygène. Pendant la chacune de ces conditions, l'expression accrue de cellules de la déacétylase 8 (HDAC8) d'histone de protéine.

HDACs sont des protéines qui réglementent le niveau d'expression et l'activité d'autres protéines dans la cellule. HDACs sont souvent déréglés en cancer et plusieurs médicaments que l'objectif HDACs sont approuvé pour la demande de règlement de différents types de cancer. Les chercheurs ont constaté que HDAC8 a stimulé l'activité du facteur de la transcription AP-1 qui a par la suite augmenté l'expression des gènes qui sont impliqués dans la motilité et l'invasion de cellules.

« Notre travail fournit la première preuve que l'activité HDAC8 est augmentée en réponse au multiple, diverses tensions cellulaires, et que ceci commence consécutivement un programme transcriptionnel qui est associé à la survie accrue de cellules de mélanome, » Keiran expliqué Smalley, Ph.D., directeur de Donald A. Adams Melanoma et centre d'excellence de cancer de la peau chez Moffitt.

Cette tige entre HDAC8 et résistance au médicament proposés aux chercheurs que les médicaments visant HDACs puissent pouvoir surmonter les mécanismes cellulaires de résistance aux inhibiteurs de BRAF. Les chercheurs ont effectué une suite d'expériences de souris et ont constaté que la Co-demande de règlement avec des inhibiteurs de HDAC et de BRAF a empêché la croissance tumorale de mélanome mieux que l'un ou l'autre seul d'agent.

L'espoir de chercheurs que leur travail mènera aux études cliniques qui examineront le potentiel des inhibiteurs de HDAC d'éviter le développement de la résistance au médicament dans le mélanome. « Ces découvertes fournissent un raisonnement intense pour poursuivre le développement de plus sélecteur et les inhibiteurs HDAC8 efficaces pour le futur bilan comme médicaments qui peuvent limiter la commutation de phénotype et l'évasion thérapeutique dans le mélanome, » a dit Smalley.