I ricercatori scoprono i meccanismi cellulari della resistenza agli inibitori di BRAF nel melanoma

Il melanoma è uno dei tipi più aggressivi di cancri di interfaccia, ma gli avanzamenti recenti nelle terapie mirate a hanno migliorato la prognosi per molti pazienti. Purtroppo, dato che alcuni pazienti questi risultati positivi non sono duraturi, dovuto lo sviluppo di farmacoresistenza e della ricorrenza del tumore. I ricercatori del centro del Cancro di Moffitt hanno scoperto un meccanismo da cui le celle del melanoma diventano resistenti alle droghe comunemente usate che mirano alla proteina di BRAF ed alla sua via di segnalazione. Il loro studio è stato pubblicato oggi online tramite la ricerca sul cancro del giornale.

Una delle mutazioni genetiche più comuni trovate nel melanoma è alterazione del gene di BRAF. Le mutazioni in BRAF sono trovate in circa 50 per cento di tutti i melanomi, piombo alla proliferazione ed alla sopravvivenza aumentate delle cellule. Parecchie droghe sono disponibili che l'obiettivo BRAF e un gene a valle hanno nominato il MEK che coopera con BRAF nello sviluppo del cancro. Queste droghe hanno provocato i risultati significativi del ricoverato di miglioramenti; tuttavia, molti pazienti finalmente sviluppano la farmacoresistenza.

I ricercatori di Moffitt hanno eseguito una serie di esperimenti del laboratorio con le linee cellulari ed i modelli del mouse per determinare come il melanoma diventa resistente a queste droghe comunemente usate. Hanno scoperto che le celle del melanoma che sono resistenti agli inibitori di BRAF subiscono un simile meccanismo di risposta come celle curate con i fattori d'induzione, quali radiazione UV ed ossigeno basso. Durante la ciascuna di queste circostanze, le celle hanno aumentato l'espressione del deacetylase 8 (HDAC8) dell'istone della proteina.

HDACs è proteine che regolamentano il livello di espressione e l'attività di altre proteine all'interno della cella. HDACs è diregolarizzato spesso in cancro e parecchie droghe che l'obiettivo HDACs è approvato per il trattamento dei tipi differenti di cancri. I ricercatori hanno trovato che HDAC8 ha stimolato l'attività del fattore di trascrizione AP-1 che successivamente ha aumentato l'espressione dei geni che sono compresi nella motilità e nell'invasione delle cellule.

“Il nostro lavoro fornisce la prima prova che l'attività HDAC8 è aumentata di risposte al multiplo, diversi sforzi cellulari e che questa a sua volta inizia un programma trascrizionale che è associato con la sopravvivenza aumentata delle cellule del melanoma,„ Keiran spiegato Smalley, Ph.D., Direttore di Donald A. Adams Melanoma e centro di eccellenza del Cancro di interfaccia a Moffitt.

Questo collegamento fra HDAC8 e farmacoresistenza suggeriti ai ricercatori che le droghe che mirano a HDACs possano potere sormontare i meccanismi cellulari della resistenza agli inibitori di BRAF. I ricercatori hanno eseguito una serie di esperimenti del mouse ed hanno trovato che il co-trattamento con sia gli inibitori di BRAF che di HDAC ha inibito la crescita del tumore del melanoma meglio di qualsiasi agente da solo.

La speranza che dei ricercatori il loro lavoro piombo agli studi clinici che esamineranno il potenziale degli inibitori di HDAC di impedire lo sviluppo di farmacoresistenza nel melanoma. “Questi risultati forniscono una forte spiegazione razionale per perseguire lo sviluppo di più selettivo ed inibitori potenti HDAC8 per la valutazione futura come droghe che possono limitare la commutazione di fenotipo e la fuga terapeutica nel melanoma,„ ha detto Smalley.