Os pesquisadores descobrem mecanismos celulares da resistência aos inibidores de BRAF na melanoma

A melanoma é um dos tipos os mais agressivos de cancro de pele, mas os avanços recentes em terapias visadas melhoraram o prognóstico para muitos pacientes. Infelizmente, porque alguns pacientes estes resultados positivos não são duradouros, devido à revelação da resistência de droga e do retorno do tumor. Os pesquisadores do centro do cancro de Moffitt descobriram um mecanismo por que as pilhas da melanoma se tornam resistentes às drogas de uso geral que visam a proteína de BRAF e seu caminho da sinalização. Seu estudo foi publicado hoje em linha pela investigação do cancro do jornal.

Uma das mutações genéticas as mais comuns encontradas na melanoma é alteração do gene de BRAF. As mutações em BRAF são encontradas em aproximadamente 50 por cento de todas as melanoma, conduzindo à proliferação e à sobrevivência aumentadas de pilha. Diversas drogas estão disponíveis que o alvo BRAF e um gene a jusante nomearam o MEK que coopera com o BRAF na revelação do cancro. Estas drogas conduziram aos resultados pacientes significativos das melhorias dentro -; contudo, muitos pacientes desenvolvem eventualmente a resistência de droga.

Os pesquisadores de Moffitt conduziram uma série de experiências do laboratório com linha celular e modelos do rato para determinar como a melanoma se torna resistente a estas drogas de uso geral. Descobriram que as pilhas da melanoma que são resistentes aos inibidores de BRAF se submetem a um mecanismo de resposta similar como as pilhas tratadas com os factores deindução, tais como a radiação UV e o baixo oxigênio. Durante cada um destas circunstâncias, as pilhas aumentaram a expressão do deacetylase 8 do histone da proteína (HDAC8).

HDACs é as proteínas que regulam o nível da expressão e a actividade de outras proteínas dentro da pilha. HDACs é desregularizado frequentemente no cancro e nas diversas drogas que o alvo HDACs é aprovado para o tratamento de tipos diferentes de cancro. Os pesquisadores encontraram que HDAC8 estimulou a actividade do factor da transcrição AP-1 que aumentou subseqüentemente a expressão dos genes que são envolvidos na mobilidade e na invasão da pilha.

“Nosso trabalho fornece a primeira evidência que a actividade HDAC8 está aumentada nas respostas ao múltiplo, esforços celulares diversos, e que esta inicia por sua vez um programa transcricional que seja associado com a sobrevivência aumentada da pilha da melanoma,” Keiran explicado Smalley, Ph.D., director do Donald A. Adams Melanoma e centro de cancro de pele da excelência em Moffitt.

Esta relação entre HDAC8 e resistência de droga sugeridos aos pesquisadores que as drogas que visam HDACs possam poder superar mecanismos celulares da resistência aos inibidores de BRAF. Os pesquisadores executaram uma série de experiências do rato e encontraram que o co-tratamento com os inibidores de HDAC e de BRAF inibiu o crescimento do tumor da melanoma melhor do que um ou outro agente apenas.

A esperança que dos pesquisadores seu trabalho conduzirá aos estudos clínicos que examinarão o potencial de inibidores de HDAC impedir a revelação da resistência de droga na melanoma. “Estes resultados fornecem uma base racional forte para levar a cabo a revelação de mais selectivo e os inibidores HDAC8 poderosos para a avaliação futura como as drogas que podem limitar o interruptor do fenótipo e o escape terapêutico na melanoma,” disse Smalley.