Los investigadores destapan mecanismos celulares de la resistencia a los inhibidores de BRAF en melanoma

El melanoma es uno de los tipos más agresivos de cáncer de piel, pero los avances recientes en terapias apuntadas han perfeccionado el pronóstico para muchos pacientes. Lamentablemente, porque algunos pacientes estos resultados positivos no son duraderos, debido al revelado de la resistencia a los medicamentos y de la repetición del tumor. Los investigadores del centro del cáncer de Moffitt han descubierto un mecanismo por el cual las células del melanoma llegan a ser resistentes a las drogas de uso general que apuntan la proteína de BRAF y su camino de la transmisión de señales. Su estudio fue publicado hoy en línea por la investigación de cáncer del gorrón.

Una de las mutaciones genéticas mas comunes encontradas en melanoma es cambio del gen de BRAF. Las mutaciones en BRAF se encuentran en el aproximadamente 50 por ciento de todos los melanomas, llevando a la proliferación y a la supervivencia crecientes de célula. Varias drogas están disponibles que el objetivo BRAF y un gen rio abajo nombraron el MEK que coopera con BRAF en el revelado del cáncer. Estas drogas han dado lugar a resultados importantes el hospitalizado de las mejorías; sin embargo, muchos pacientes desarrollan eventual resistencia a los medicamentos.

Los investigadores de Moffitt conducto una serie de experimentos del laboratorio con variedades de células y modelos del ratón para determinar cómo el melanoma llega a ser resistente a estas drogas de uso general. Descubrieron que las células del melanoma que son resistentes a los inhibidores de BRAF experimentan un mecanismo de reacción similar como células tratadas con factores tensión-que inducen, tales como radiación ULTRAVIOLETA y con poco oxígeno. Durante cada uno de estas condiciones, las células aumentaron la expresión del deacetylase 8 (HDAC8) de la histona de la proteína.

HDACs es las proteínas que regulan el nivel de la expresión y la actividad de otras proteínas dentro de la célula. HDACs se desregulariza a menudo en cáncer y varias drogas que el objetivo HDACs es aprobado para el tratamiento de diversos tipos de cáncer. Los investigadores encontraron que HDAC8 estimuló la actividad del factor de la transcripción AP-1 que aumentó posteriormente la expresión de los genes que están implicados en movilidad y la invasión de la célula.

“Nuestro trabajo proporciona las primeras pruebas que la actividad HDAC8 está aumentada de las reacciones al múltiplo, tensiones celulares diversas, y que ésta a su vez inicia un programa transcriptivo que se asocie a supervivencia creciente de la célula del melanoma,” Keiran explicado Smalley, Ph.D., director del Donald A. Adams Melanoma y centro de cáncer de piel de la excelencia en Moffitt.

Este eslabón entre HDAC8 y la resistencia a los medicamentos sugeridos a los investigadores que las drogas que apuntan HDACs puedan poder vencer mecanismos celulares de la resistencia a los inhibidores de BRAF. Los investigadores realizaron una serie de experimentos del ratón y encontraron que el co-tratamiento con los inhibidores de HDAC y de BRAF inhibió incremento del tumor del melanoma mejor que cualquier agente solamente.

La esperanza de los investigadores que su trabajo llevará a los estudios clínicos que examinarán el potencial de los inhibidores de HDAC de prevenir el revelado de la resistencia a los medicamentos en melanoma. “Estas conclusión ofrecen un análisis razonado fuerte para perseguir el revelado de más selectivo y los inhibidores potentes HDAC8 para la evaluación futura como drogas que pueden limitar la transferencia del fenotipo y el escape terapéutico en melanoma,” dijo a Smalley.