la CRISPR-lecture a pu mener à plus de traitements efficaces pour le cancer

11.000 personnes sont prévues pour mourir de la leucémie aiguë myéloïde (AML) en 2019, selon l'Association du cancer américaine. Les débuts de cancer dans la moelle osseuse. Là, les gènes mutés n'empêchent pas des globules sanguins de reproduire à plusieurs reprises et de nouveau, élevant des tumeurs.

Les aides deux de chimiothérapie sur trois patients réalisent la rémission. Et récent, les révélateurs de médicament ont conçu une crise neuve, une destinée pour viser les gènes de défaut de fonctionnement du patient, pour récupérer leurs cellules détournées, et pour arrêter l'accroissement. Mais ce genre de développement de médicament peut avoir comme conséquence plus d'erreurs dans les essais, et peut prendre des années pour arriver du laboratoire au patient.

Maintenant, dans un papier publié dans la biologie chimique de nature, le professeur adjoint d'Université de Harvard de la chimie et la biologie Brian Liau de produit chimique indique pourquoi certains médicaments d'AML fonctionnent seulement une partie du temps. Avec sa technique neuve, Liau et équipe exposent des petits groupes plus intimes au sujet de la relation de médicament-fuselage et, dans le procédé, réfutent des suppositions précédentes au sujet de la façon dont les médicaments d'AML fonctionnent.

LA RELATION DE DRUG-BODY

Pour vérifier un médicament neuf, les révélateurs manipulent les petites molécules de leur produit, les changeant de vitesse pour voir comment les modifications influencent l'efficacité du médicament.

Pour vérifier comment les médicaments d'AML fonctionnent, le groupe de Liau a suivi le même procédé. Mais, comme un bon médiateur, ils ont chassé vers le bas l'autre côté de l'histoire, trop : Que se produit, elles a voulu savoir, si nous manipulons l'objectif de protéine au lieu ?

« Comme pharmaciens, nous avons la capacité d'effectuer presque n'importe quoi, » Liau dit. « Maintenant, nous avons la capacité sans précédent de changer systématiquement la structure des protéines directement en cellules. »

Pour leur première médiation, le groupe de Liau s'est concentré sur un sous-type spécifique d'AML, dont les gènes mutés entraînent une commande des vitesses dans la soi-disant condition épigénétique d'un globule sanguin. Modifications épigénétiques, dans lesquelles les balises chimiques mettent à terre sur des gènes et les tournent mise en marche/arrêt, résultat des déclencheurs environnementaux--ce que vous mangez, combien vous vous exercez et dormez, et où vous vivez, peut tout influencer votre epigenome.

Dans AML, les gènes mutés sont assez pour déclencher une modification épigénétique et pour reprogrammer des cellules pour se développer incontrôlablement. Puisque les enzymes règlent souvent la conversation entre les gènes et leurs cellules d'otage, les médicaments neufs visent ces protéines, espérant renverser leur panne. Pour AML, cet objectif d'enzymes est LSD1 appelé (demethylase d'histone de lysine-détail 1).

Jusqu'ici, les médicaments de LDS1-targeting fonctionnent seulement parfois. Ainsi, Liau et son équipe ont décidé de découvrir ce qui rend la protéine si glissante.

EXPLOITATION DE LA FAIBLESSE

Les protéines, comme des bicyclettes, ont les pièces essentielles et non essentielles (ou les domaines). Sans guidons, la machine continue à déménager ; sans rouleaux, elle s'arrête. Ainsi, le groupe de Liau a recherché LSD1 « rouleaux, » qui, une fois que démonté, arrêterait la protéine et la maladie.

Pour faire ainsi, l'équipe avait l'habitude une CRISPR-lecture appelée de technique. L'outil CRISPR de gène-retouche peut effectuer les coupures précises dans code génétique (ADN). Ainsi, le groupe de Liau a utilisé l'outil pour accomplir les parts systématiques mais faites au hasard en beaucoup de gènes AML-appropriés immédiatement.

Puis, quand la cellule intervient pour réparer la coupure, les cicatrices minuscules peuvent former dans le génome. Ces cicatrices produisent des genres variés de gènes mutants, et les gènes mutants produisent des protéines de mutant. Un mutant détruit des guidons, des autres pédales, et éventuellement, on détruit ses rouleaux. Quoique les deux premières protéines aient détruit quelques pièces, leurs cellules cancéreuses vivent en circuit. Mais le bout est immobilisé ; l'accroissement s'est arrêté.

Avec leur approche systématique, le groupe de Liau peut classifier que les révélateurs de médicament des faiblesses LSD1 peuvent exploiter. Un médicament bien conçu peut agir comme un caillou dans un rai de trains : Un petit mais façon efficace pour entraver la machine.

CAHOTS ET TROUS

Quelques mutations peuvent renforcer plutôt qu'affaiblissent : La protéine pourrait acquérir un ensemble neuf de rouleaux qui sont imperméables aux médicaments.

Pour déterminer quelles mutations pourraient gêner l'efficacité de médicament, le groupe de Liau examine comment un médicament agit l'un sur l'autre avec chaque mutant (une lecture appelée de CRISPR-éliminateur de technique). De nouveau, quelques mutants meurent tandis que d'autres persistent pour continuer l'accroissement malin. Les révélateurs peuvent employer cette information pour tordre leur médicament et pour renverser les défenses neuves de la protéine.

« Peut-être j'ajoute quelque chose sur le médicament, comme rendez-le plus grand ou ajoutez un cahot, » Liau dit. « Ou peut-être j'ajoute quelque chose à la protéine, comme un trou. Si le complément de cahot-trou, nous peut taquiner cette information à part avec la méthodologie. »

Utilisant la lecture de CRISPR-éliminateur, son groupe exploré comment les cahots et les trous pourraient affecter la relation entre le mutant LSD1 d'AML et les médicaments actuel en cours de développement pour traiter le cancer. Ce qu'ils ont trouvé l'a étonné.

Les médicaments qui visent LSD1 ont arrêté le fonctionnement enzymatique de la protéine. Mais, ce fonctionnement n'est pas aussi critique à l'accroissement de cancer comme précédemment assumé. Le groupe de Liau a découvert que les médicaments peuvent finir découper la transmission entre LSD1 et un facteur de transcription (GFI1B).

Quoique les médicaments aient fonctionné parce qu'ils (parfois) ont perturbé les deux actions, la technique neuve du groupe de Liau a prouvé que la relation de LSD1-GFI1B est la plus critique pour la survie d'AML. Leur découverte pourrait également expliquer pourquoi certains sous-types d'AML se fondent tellement fortement sur LSD1. Armé avec cette information neuve, les révélateurs de médicament peuvent orienter leur travail, accélérer le développement de médicament, et produire davantage a visé la demande de règlement.

Ensuite, Liau et son équipe planification pour vérifier plus de cahots et de trous sur LSD1, les coins les plus foncés de la protéine, et d'autres protéines cancer-appropriées. Avant que, selon Liau, « on ne l'ait pas apprécié ou n'ait pas été compris pourquoi certains cancers étaient sensibles aux inhibiteurs LSD1. » Maintenant, sa technique a pu indiquer des sensibilités neuves et plus efficaces, menant à des demandes de règlement plus efficaces et plus décisives pour le cancer.

Source : https://chemistry.harvard.edu/news/scanning-cancer-treatment