lo CRISPR-scansione ha potuto piombo ai trattamenti più efficaci per cancro

11,000 persone sono prevedute per morire dalla leucemia mieloide acuta (AML) nel 2019, secondo l'associazione del cancro americana. Gli inizio del cancro nel midollo osseo. Là, i geni mutati non riescono ad impedire ai globuli di ripiegare ripetutamente ed ancora, coltivando i tumori.

Le guide due della chemioterapia su tre pazienti raggiungono la remissione. E recentemente, i rivelatori della droga hanno progettato un nuovo attacco, uno progettato per mirare ai geni funzionanti male del paziente, per riprendere le loro celle dirottate e per fermare la crescita. Ma questo genere di sviluppo della droga può provocare più errori nelle prove e può richiedere gli anni per ottenere dal laboratorio al paziente.

Ora, in un documento pubblicato nella biologia chimica della natura, l'assistente universitario di Harvard University di chimica e la biologia Brian Liau del prodotto chimico rivela perché determinate droghe di AML funzionano soltanto alcuno del tempo. Con la sua nuova tecnica, Liau ed il gruppo espongono più dettagli intimi circa la relazione dell'droga organismo e, nel trattamento, confutano i presupposti precedenti circa come le droghe di AML funzionano.

LA RELAZIONE DI DRUG-BODY

Per provare una nuova droga, i rivelatori manipolano le piccole molecole del loro prodotto, mobili loro per vedere come i cambiamenti urtano l'efficacia della droga.

Per studiare come le droghe di AML funzionano, il gruppo di Liau ha seguito lo stesso trattamento. Ma, come un buon mediatore, hanno inseguito l'altro lato della storia, ugualmente: Che cosa accade, essi ha voluto sapere, se manipoliamo l'obiettivo della proteina invece?

“Come chimici, abbiamo la capacità di fare quasi qualche cosa,„ Liau dice. “Ora, abbiamo la capacità senza precedenti di cambiare sistematicamente la struttura della proteina direttamente in celle.„

Per la loro prima mediazione, il gruppo di Liau ha messo a fuoco su un sottotipo specifico di AML, di cui i geni mutati causano uno spostamento nel cosiddetto stato epigenetico di un globulo. Cambiamenti epigenetici, in cui il prodotto chimico etichetta lo sbarco sui geni e li gira inserita/disinserita, risultato dai grilletti ambientali--che cosa mangiate, quanto vi esercitate e dormite e dove vivete, può tutto l'impatto il vostro epigenome.

In AML, i geni mutati sono abbastanza per avviare un cambiamento epigenetico e per riprogrammare le celle per svilupparsi incontrollabile. Poiché gli enzimi regolamentano spesso la conversazione fra i geni e le loro celle dell'ostaggio, le nuove droghe mirano a queste proteine, speranti di invertire la loro disfunzione. Per AML, questo obiettivo degli enzimi è chiamato LSD1 (demethylase lisina-specifico dell'istone 1).

Finora, le droghe di LDS1-targeting funzionano soltanto a volte. Così, Liau ed il suo gruppo hanno deciso di scoprire che cosa rende la proteina così sdrucciolevole.

SFRUTTAMENTO DELLA DEBOLEZZA

Le proteine, come le biciclette, hanno sia le parti essenziali che non indispensabili (o domini). Senza manubri, il commputer continua muoversi; senza ruote, si ferma. Così, il gruppo di Liau ha cercato LSD1 “ruote,„ che, una volta che smantellato, fermerebbe la proteina e la malattia.

Per agire in tal modo, il gruppo ha usato una tecnica chiamata CRISPR-scansione. Lo strumento gene-modificante CRISPR può fare i tagli precisi nel codice genetico (DNA). Così, il gruppo di Liau ha utilizzato lo strumento per eseguire le fette sistematiche ma casuali in molti geni AML-pertinenti immediatamente.

Poi, quando la cella fa un passo dentro per riparare il taglio, le cicatrici minuscole possono formarsi nel genoma. Queste cicatrici producono i vari generi di geni mutanti ed i geni mutanti producono le proteine mutanti. Un mutante perde i manubri, gli altri pedali e finalmente, uno perde le sue ruote. Anche se le prime due proteine hanno perso alcune parti, le loro celle cancerogene vivono sopra. Ma l'ultimo è vincolato; la crescita ha interrotto.

Con il loro approccio sistematico, il gruppo di Liau può classificare che i rivelatori della droga delle debolezze LSD1 possono sfruttare. Una droga ben progettata può agire come un ciottolo in un raggio dell'attrezzo: Un piccolo ma modo efficace per impedire il commputer.

URTI E FORI

Alcune mutazioni possono rinforzare piuttosto che si indeboliscono: La proteina potrebbe acquistare un nuovo insieme delle ruote che sono impermeabili alle droghe.

Per determinare quale mutazioni potrebbero ostacolare l'efficacia della droga, il gruppo di Liau esamina come una droga interagisce con ogni mutante (una tecnica chiamata scansione del CRISPR-soppressore). Ancora una volta, alcuni mutanti muoiono mentre altri persistono per continuare la crescita maligna. I rivelatori possono usare questi informazioni al ritocco la loro droga e sovvertire le nuove difese della proteina.

“Forse aggiungo qualcosa sulla droga, come rendala più grande o aggiunga un urto,„ Liau dice. “O forse aggiungo qualcosa alla proteina, come un foro. Se il complemento del urto-foro, noi può prendere in giro questi informazioni a parte con la metodologia.„

Facendo uso dello scansione del CRISPR-soppressore, il suo gruppo esplorato come gli urti ed i fori potrebbero pregiudicare corrente la relazione fra il mutante LSD1 di AML e le droghe in sviluppo per trattare il cancro. Che cosa hanno trovato lo ha sorpreso.

Le droghe che mirano a LSD1 hanno interrotto la funzione enzimatica della proteina. Ma, questa funzione non è critica alla crescita del cancro come precedentemente presupposto. Il gruppo di Liau ha scoperto che le droghe possono finire tagliando la comunicazione fra LSD1 e un fattore di trascrizione (GFI1B).

Anche se le droghe hanno funzionato perché (a volte) hanno interrotto entrambi gli atti, la nuova tecnica del gruppo di Liau ha indicato che la relazione di LSD1-GFI1B è il più critico per la sopravvivenza di AML. La loro scoperta potrebbe anche spiegare perché determinati sottotipi di AML contano così molto su LSD1. Armato con questi nuove informazioni, i rivelatori della droga possono mettere a fuoco il loro lavoro, accelerare lo sviluppo della droga e produrre di più ha mirato al trattamento.

Dopo, Liau ed il suo gruppo pianificazione studiare più urti e fori su LSD1, sugli angoli più scuri della proteina e su altre proteine Cancro-pertinenti. Prima che, secondo Liau, “non sia apprezzato o non capito perché determinati cancri erano sensibili agli inibitori LSD1.„ Ora, la sua tecnica ha potuto rivelare le nuove e sensibilità più potenti, piombo ai trattamenti più efficaci e più efficienti per cancro.

Sorgente: https://chemistry.harvard.edu/news/scanning-cancer-treatment