a CRISPR-exploração podia conduzir a uns tratamentos mais eficazes para o cancro

11.000 povos são previstos para morrer da leucemia mielóide aguda (AML) em 2019, de acordo com a sociedade contra o cancro americana. Os começos do cancro na medula. Lá, os genes transformados não impedem que os glóbulos replicating repetidas vezes e outra vez, crescendo tumores.

As ajudas dois da quimioterapia de três pacientes conseguem a remissão. E recentemente, os reveladores da droga projectaram um ataque novo, um pretendido visar os genes funcionando mal do paciente, recuperar suas pilhas sequestradas, e parar o crescimento. Mas este tipo da revelação da droga pode conduzir a mais erros nas experimentações, e pode tomar anos para obter do laboratório ao paciente.

Agora, em um papel publicado na biologia química da natureza, o professor adjunto da Universidade de Harvard da química e a biologia Brian Liau do produto químico revelam porque determinadas drogas de AML trabalham somente algum do tempo. Com sua técnica nova, Liau e a equipe expor mais detalhes íntimos sobre o relacionamento do droga-corpo e, no processo, contestam suposições precedentes sobre como as drogas de AML trabalham.

O RELACIONAMENTO DE DRUG-BODY

Para testar uma droga nova, os reveladores manipulam as moléculas pequenas do seu produto, deslocando as para ver como as mudanças impactam a eficácia da droga.

Para investigar como as drogas de AML trabalham, o grupo de Liau seguiu o mesmo processo. Mas, como um bom mediador, caçaram para baixo o outro lado da história, demasiado: Que acontece, ele quis saber, se nós manipulamos o alvo da proteína pelo contrário?

“Como químicos, nós temos a capacidade para fazer quase qualquer coisa,” Liau diz. “Agora, nós temos a capacidade inaudita para mudar sistematicamente a estrutura da proteína directamente nas pilhas.”

Para sua primeira mediação, o grupo de Liau centrou-se sobre um subtipo específico de AML, cujos os genes transformados causam uma SHIFT no estado epigenético assim chamado de um glóbulo. Mudanças epigenéticas, em que o produto químico etiqueta a terra em genes e os gira de ligar/desligar, resultado dos disparadores ambientais--o que você come, quanto você exercita e dorme, e onde você vive, pode todo o impacto seu epigenome.

Em AML, os genes transformados são bastante para provocar uma mudança epigenética e para reprogram pilhas para crescer incontroladamente. Desde que as enzimas regulam frequentemente a conversação entre os genes e suas pilhas do refém, as drogas novas visam estas proteínas, esperando inverter seu mau funcionamento. Para AML, este alvo da enzima é chamado LSD1 (demethylase lisina-específico 1 do histone).

Até agora, as drogas de LDS1-targeting trabalham somente às vezes. Assim, Liau e sua equipe decidiram descobrir o que faz a proteína tão escorregadiço.

EXPLORANDO A FRAQUEZA

As proteínas, como bicicletas, têm as peças essenciais e não-essenciais (ou os domínios). Sem guiador, a máquina mantem-se mover-se; sem rodas, para. Assim, o grupo de Liau procurarou por LSD1 “rodas,” que, uma vez que desmontado, pararia a proteína e a doença.

Para fazer assim, a equipe usou uma técnica chamada CRISPR-exploração. A ferramenta deedição CRISPR pode fazer cortes precisos no código genético (ADN). Assim, o grupo de Liau usou a ferramenta para executar imediatamente fatias sistemáticas mas aleatórias em muitos genes AML-relevantes.

Então, quando a pilha pisa dentro para reparar o corte, as cicatrizes minúsculas podem formar no genoma. Estas cicatrizes produzem vários tipos de genes de mutante, e os genes de mutante produzem proteínas do mutante. Um mutante perde guiador, uns outros pedais, e eventualmente, um perde suas rodas. Mesmo que as primeiras duas proteínas percam algumas peças, suas pilhas cancerígenos vivem sobre. Mas o último é imobilizado; o crescimento fechou.

Com sua aproximação sistemática, o grupo de Liau pode classificar que os reveladores da droga das fraquezas LSD1 podem explorar. Uma droga bem-desenvolvida pode actuar como um seixo em um raio da engrenagem: Um pequeno mas modo eficaz para impedir a máquina.

COLISÕES E FUROS

Algumas mutações podem reforçar um pouco do que enfraquecem-se: A proteína pôde adquirir um grupo novo de rodas que são impermeáveis às drogas.

Para determinar que mutações puderam impedir a eficácia da droga, o grupo de Liau examina como uma droga interage com cada mutante (uma técnica chamada exploração do CRISPR-supressor). Mais uma vez, alguns mutantes morrem quando outro persistirem para continuar o crescimento maligno. Os reveladores podem usar esta informação à emenda sua droga e subverter as defesas novas da proteína.

“Talvez eu adiciono algo na droga, como faça-a mais grande ou adicione-o uma colisão,” Liau diz. “Ou talvez eu adiciono algo à proteína, como um furo. Se o complemento do colisão-furo, nós pode amolar esta informação distante com a metodologia.”

Usando a exploração do CRISPR-supressor, seu grupo explorado como as colisões e os furos puderam afectar o relacionamento entre o mutante LSD1 de AML e drogas actualmente em desenvolvimento para tratar o cancro. O que encontraram surpreendeu-o.

As drogas que visam LSD1 fecharam a função enzimático da proteína. Mas, esta função não é tão crítica ao crescimento do cancro como supor previamente. O grupo de Liau descobriu que as drogas podem terminar acima o corte de uma comunicação entre LSD1 e um factor da transcrição (GFI1B).

Mesmo que as drogas trabalhassem porque (às vezes) interromperam ambas as acções, a técnica nova do grupo de Liau mostrou que o relacionamento de LSD1-GFI1B é o mais crítico para a sobrevivência de AML. Sua descoberta poderia igualmente explicar porque determinados subtipos de AML confiam tão pesadamente em LSD1. Armado com esta informação nova, os reveladores da droga podem focalizar seu trabalho, para acelerar a revelação da droga, e produzir visou mais o tratamento.

Em seguida, Liau e sua equipe planeiam investigar mais colisões e furos em LSD1, nos cantos os mais escuros da proteína, e em outras proteínas cancro-relevantes. Antes que, de acordo com Liau, “não se estiver apreciado ou não for compreendido porque determinados cancros eram sensíveis aos inibidores LSD1.” Agora, sua técnica podia revelar sensibilidades novas e mais poderosos, conduzindo a uns tratamentos mais eficazes e mais eficientes para o cancro.

Source: https://chemistry.harvard.edu/news/scanning-cancer-treatment