la CRISPR-exploración podía llevar a tratamientos más efectivos para el cáncer

predicen a 11.000 personas para morir de leucemia mieloide aguda (AML) en 2019, según la Sociedad del Cáncer americana. El comienzo del cáncer en la médula. Allí, los genes transformados no pueden evitar que los glóbulos replieguen una y otra vez y otra vez, creciendo tumores.

Las ayudas dos de la quimioterapia fuera de tres pacientes logran la remisión. Y recientemente, los reveladores de la droga diseñaron un nuevo ataque, uno previsto para apuntar los genes que funcionaban incorrectamente del paciente, para reclamar sus células secuestradas, y para parar incremento. Pero esta clase de revelado de la droga puede dar lugar a más desvíos en juicios, y puede tardar años para conseguir de laboratorio al paciente.

Ahora, en un papel publicado en biología química de la naturaleza, el profesor adjunto de la Universidad de Harvard de la química y la biología Brian Liau de la substancia química revela porqué ciertas drogas de AML trabajan solamente algo del tiempo. Con su nueva técnica, Liau y las personas exponen a detalles más íntimos sobre el lazo de la droga-carrocería y, en el proceso, refutan suposiciones anteriores sobre cómo las drogas de AML trabajan.

EL LAZO DE DRUG-BODY

Para probar una nueva droga, los reveladores manipulan las pequeñas moléculas de su producto, cambio las para ver cómo los cambios afectan la eficacia de la droga.

Para investigar cómo las drogas de AML trabajan, el grupo de Liau siguió el mismo proceso. Pero, como un buen mediador, cazaron hacia abajo el otro lado de la historia, también: ¿Qué suceso, él quiso saber, si manipulamos el objetivo de la proteína en lugar de otro?

“Como químicos, tenemos la capacidad de hacer casi cualquier cosa,” Liau dice. “Ahora, tenemos la capacidad sin precedente de cambiar sistemáticamente la estructura de la proteína directamente en células.”

Para su primera mediación, el grupo de Liau se centró en un subtipo específico de AML, cuyos genes transformados causan un movimiento en el supuesto estado epigenético de un glóbulo. Cambios epigenéticos, en los cuales la substancia química marca la tierra con etiqueta en genes y los gira con./desc., resultado de gatillos ambientales--qué usted come, cuánto usted ejercita y duerme, y donde usted vive, puede todo el impacto su epigenome.

En AML, los genes transformados son suficientes para accionar un cambio epigenético y para reprogramar las células para crecer incontrolable. Puesto que las enzimas regulan a menudo la conversación entre los genes y sus células del rehén, las nuevas drogas apuntan estas proteínas, esperando invertir su funcionamiento incorrecto. Para AML, este objetivo de la enzima se llama LSD1 (demethylase lisina-específico de la histona 1).

Hasta ahora, las drogas de LDS1-targeting trabajan solamente a veces. Así pues, Liau y sus personas decidían a destapar qué hace la proteína tan resbaladiza.

EXPLOTAR LA DEBILIDAD

Las proteínas, como las bicicletas, tienen piezas esenciales y no esenciales (o dominios). Sin los guías, la máquina guarda el moverse; sin las ruedas, para. Así pues, el grupo de Liau exploró para LSD1 “ruedas,” que, una vez que estuvo desmontado, pararía la proteína y la enfermedad.

Para hacer así pues, las personas utilizaron una técnica llamada CRISPR-exploración. La herramienta gen-que corrige CRISPR puede hacer cortes exactos en la clave genética (DNA). Así pues, el grupo de Liau utilizó la herramienta para ejecutar rebanadas sistemáticas pero al azar en muchos genes AML-relevantes inmediatamente.

Entonces, cuando la célula camina hacia adentro para reparar el corte, las cicatrices minúsculas pueden formar en el genoma. Estas cicatrices producen diversas clases de genes de mutante, y los genes de mutante producen las proteínas del mutante. Un mutante pierde los guías, otros pedales, y eventual, uno pierde sus ruedas. Aunque las primeras dos proteínas perdieron algunas piezas, sus células cacerígenas viven conectado. Pero se inmoviliza la horma; el incremento cerró.

Con su aproximación sistemática, el grupo de Liau puede clasificar que los reveladores de la droga de las debilidades LSD1 pueden explotar. Una droga bien diseñada puede actuar como un guijarro en un rayo del engranaje: Un pequeño pero modo eficaz impedir la máquina.

TOPETONES Y ORIFICIOS

Algunas mutaciones pueden fortalecer bastante que se debilitan: La proteína pudo detectar un nuevo equipo de las ruedas que son impermeables a las drogas.

Para determinar qué mutaciones pudieron obstaculizar la eficacia de la droga, el grupo de Liau examina cómo una droga obra recíprocamente con cada mutante (una técnica llamada exploración del CRISPR-supresor). De nuevo, algunos mutantes mueren mientras que otros persisten para continuar incremento malo. Los reveladores pueden utilizar esta información para pellizcar su droga y para derribar las nuevas defensas de la proteína.

“Agrego quizá algo en la droga, como hágala más grande o agregue un topetón,” Liau dice. “O agrego quizá algo a la proteína, como un orificio. Si el complemento del topetón-orificio, nosotros puede tomar el pelo esta información aparte con la metodología.”

Usando la exploración del CRISPR-supresor, su grupo explorado cómo los topetones y los orificios pudieron afectar al lazo entre el mutante LSD1 de AML y las drogas actualmente en fase de desarrollo para tratar el cáncer. Qué encontraron lo sorprendió.

Las drogas que apuntan LSD1 cerraron la función enzimática de la proteína. Pero, esta función no es tan crítica al incremento del cáncer como asumido previamente. El grupo de Liau descubrió que las drogas pueden terminar hacia arriba el corte de la comunicación entre LSD1 y un factor de la transcripción (GFI1B).

Aunque las drogas trabajaron porque (a veces) rompieron ambas acciones, la nueva técnica del grupo de Liau mostró que el lazo de LSD1-GFI1B es el más crítico para la supervivencia de AML. Su descubrimiento podría también explicar porqué ciertos subtipos de AML confían tan pesado en LSD1. Armado con esta nueva información, los reveladores de la droga pueden enfocar su trabajo, acelerar el revelado de la droga, y producir apuntó más el tratamiento.

Después, Liau y sus personas proyectan investigar más topetones y orificios en LSD1, las esquinas más oscuras de la proteína, y otras proteínas cáncer-relevantes. Antes de que, según Liau, “no fuera apreciado o no fuera entendido porqué ciertos cánceres eran sensibles a los inhibidores LSD1.” Ahora, su técnica podía revelar nuevas y más potentes sensibilidades, llevando a tratamientos más efectivos y más eficientes para el cáncer.

Fuente: https://chemistry.harvard.edu/news/scanning-cancer-treatment