Trois études montrent comment les tumeurs détournent le système immunitaire pour développer la résistance de radiothérapie

Plus qu'il y a une décennie, des oncologistes de radiothérapie ont remarqué un phénomène astucieux : Parfois la radiothérapie utilisée localement contre une tumeur a pu exciter le système immunitaire pour attaquer le cancer systémiquement dans tout le fuselage. Elle était comme si l'utilisation de la radiothérapie avait d'une certaine manière réveillé le système immunitaire à la présence du cancer. Depuis lors, un effort massif a été en cours pour armer cet effet, espérant produire cette activité anticancéreuse systémique avec des combinaisons de radiothérapie et d'immunothérapie.

Malheureusement, « nous avons essayé de nombreuses combinaisons avec la radiothérapie - traitement triple, différentes stratégies visées - et nous ne pouvons pas encore supprimer les tumeurs, » dit Sana Karam, DM, PhD, chercheur au centre de lutte contre le cancer de CU et professeur adjoint de l'oncologie de radiothérapie à l'École de Médecine de CU.

Que pilote cette résistance à la radiothérapie ? Dans une étude neuve publiée dans le tourillon de l'Institut national du cancer, Karam et collègues prouvent que ce peut être un type particulier de cellules appelées T-de réglementation de cellule immunitaire ou de Treg. Juste comme le fuselage a des mécanismes pour mettre en marche le système immunitaire, il a également des voies de l'arrêter, et Tregs sont l'une de ces voies, fonctionnant comme un contact de "OFF" qui maintient le système immunitaire de faire fonctionner les tissus sains traversants effrénés.

« Tregs sont des cellules d'immunosuppresseur qui mettent les freins sur les cellules de t d'effecteur. Mais Tregs arrêtent également des cellules de T de réaliser leur fonction de détruire la cellule cancéreuse, » Karam dit.

Dans cette étude, avec le premier Ayman Oweida auteur, PhD, radiothérapie seule ou seul épuisement de Treg n'était pas assez pour détruire des modèles de cancer de la tête et du cou développés chez les souris, mais ensemble ces deux stratégies ont eu comme conséquence la réduction efficace de tumeur. La stratégie semble raisonnable : La radiothérapie a mis en marche le système immunitaire, et l'épuisement de Tregs s'est assuré que le cancer ne pouvait pas l'arrêter.

« Si vous vous y mettez juste en emportant Tregs, il n'y a aucune cellule de T d'effecteur. Vous avez besoin de quelque chose enflammer l'environnement, quelque chose exciter les cellules effectrices de T, et dans ce cas c'était le rôle de la radiothérapie, » Karam dit.

Malheureusement, « nous n'avons pas un bon, sûr agent qui peut supprimer Tregs en toute sécurité chez l'homme. La voie que nous la faisons est une bonne voie de comprendre la biologie, mais ce n'est pas une bonne stratégie pour des patients, » Karam dit.

Ce qui est où la deuxième ligne de la recherche entre. Voyez, indépendant du travail de Karam avec la radiothérapie et Tregs est son travail avec un active de programme à l'étude le développement embryonnaire précoce que beaucoup de cancers relancent pour conduire leur accroissement. Particulièrement, une « prise de contact » entre EphB4 et ephrinB2 est essentiel pour le neurogenesis dans le cerveau se développant, mais les anciens travaux ont prouvé qu'EphB4 et/ou ephrinB2 upregulated dans beaucoup de cancers, y compris la tête et le col, et les cancers pancréatiques.

« EphB4 a été étudié pas simplement dans le cancer, mais dans beaucoup de maladies où le système immunitaire est clavette. Dans le cancer, nous avons prouvé que quand vous empêchez l'interaction entre EphB4 et ephrinB2, vous obtenons une réduction de croissance tumorale - et nous ouvrons un essai au centre de lutte contre le cancer de CU avec du médicament qui empêche l'interaction EphB4-ephrinB2. Mais nous avons également voulu savoir pourquoi empêchant cette interaction agit contre des tumeurs, » Karam dit.

Le papier du groupe récent publié dans la cancérologie de tourillon avec le premier l'auteur Shilpa Bhatia, PhD, prouve que la plupart de résultat spectaculaire d'arrêter cette transmission entre EphB4 et ephrinB2 est la réduction de cellules T-de réglementation.

« C'était hasard heureux total, » Karam dit. « Dans cette étude, nous n'avons réellement eu aucun régime pour regarder Tregs. Beaucoup d'études se sont concentrées sur activer les cellules d'effecteur de T. Mais nous avons trouvé dans nos modèles, celui quand nous avons arrêté l'interaction EphB4-ephrinB2, il n'étions pas que nous avons obtenu plus de cellules effectrices de T, mais que retirant les cellules d'éliminateur de Treg tout les subit a rendu les cellules effectrices de T capables être plus en activité et effectuer leur travail. »

« Les deux études entraient en parallèle et nous nous sommes avérés justement avoir cette collision au moment où Tregs, » Karam dit. « Qui est la beauté de la science, vous ne savez jamais ce qu'obtenir vous allez. »

Dans une troisième étude, publiée dans la cancérologie clinique avec le premier l'auteur Shelby Lennon, BSC, le groupe a vérifié l'inhibition ephrinB2 dans les modèles du cancer pancréatique, où l'expression ephrinB2 a été longtemps connue pour marquer avec le pronostic faible. Collaborant avec les collaborateurs multiples comprenant M. Kirk Hansen dans le moyen partagé de spectrométrie de masse de centre de lutte contre le cancer de CU, le groupe a constaté que l'inhibition ephrinB2 a eu comme conséquence moins de « fibrose » dans ces tumeurs, signifiant que les tumeurs ont été bourrées moins fortement avec les fibres collagéniques réticulées - comme les brindilles dans l'emboîtement d'un oiseau - qui ont été montrées pour rendre des tumeurs pancréatiques moins perméables aux médicaments anticancéreux, moins vulnérables au système immunitaire, et plus susceptibles de métastaser.

« Ce qui nous avons vu était une réduction significative dans la fibrose et une réduction remarquable de fardeau de la maladie, » Karam dit.

Souvent, des médicaments anticancéreux neufs sont établis du « ascendant » ou du « hiérarchisé » : L'un ou l'autre de beaucoup de médicaments sont vérifiés contre des cellules dans l'espoir de découvrir une faiblesse spécifique ; ou les scientifiques découvrent une faiblesse spécifique et conçoivent un médicament pour l'exploiter. Il est comme si les études actuelles s'avèrent justement venir chez Tregs des deux sens. D'abord, dans une approche hiérarchisée qui ne dépend pas forcément de savoir exact ils fonctionnent, la présence de Tregs semble aider des cancers à résister à la radiothérapie ; et en second lieu, dans une approche ascendante, il semble que l'inhibition de l'axe EphB4-ephrinB2 maintient ces Tregs dans la vérification.

« Il est seulement quand vous comprenez réellement la biologie fondamentale, les mécanismes de la façon dont les choses fonctionnent, que vous pouvez développer la thérapeutique rationnelle contre le cancer, » Karam dit.

Maintenant à condition que Tregs produisent la résistance de radiothérapie et cet EphB4-ephrinB2 réducteur peut réduire Tregs, le groupe peut continuer de développer le coffre-fort et les traitements efficaces pour viser ce mécanisme d'accroissement et de résistance de cancer.

Source : https://coloradocancerblogs.org/three-colorado-studies-show-how-tumors-hijack-the-immune-system-to-resist-radiation-therapy/