Três estudos mostram como os tumores sequestram o sistema imunitário para desenvolver a resistência da radioterapia

Mais do que uma década há, oncologistas da radiação observaram um fenômeno astucioso: Às vezes a radiação usada localmente contra um tumor podia excitar o sistema imunitário para atacar sistemàtica o cancro durante todo o corpo. Era como se o uso da radiação tinha acordado de algum modo o sistema imunitário para a presença de cancro. Desde então, um esforço maciço foi corrente aproveitar este efeito, esperando criar esta actividade anticancerosa sistemática com as combinações de radioterapia e de imunoterapia.

Infelizmente, “nós tentamos combinações numerosas com a radioterapia - terapia tripla, estratégias visadas diferentes - e ainda nós não podemos erradicar os tumores,” diz Sana Karam, DM, PhD, investigador no centro do cancro do CU e professor adjunto da oncologia da radiação na Faculdade de Medicina do CU.

Que está conduzindo esta resistência à radioterapia? Em um estudo novo publicado no jornal do instituto nacional para o cancro, Karam e os colegas mostram que pode ser um tipo especial da pilha imune chamado pilhas T-reguladoras ou de Treg. Apenas porque o corpo tem os mecanismos para girar sobre o sistema imunitário, igualmente tem maneiras de desligá-lo, e Tregs é uma destas maneiras, funcionando como um interruptor de "OFF" que mantenha o sistema imunitário de executar tecidos saudáveis directos desenfreados.

“Tregs é as pilhas do imunossupressor que põem os freios sobre as pilhas de t do effector. Mas Tregs igualmente para pilhas de T de fazer seu trabalho de matar a célula cancerosa,” Karam diz.

Neste estudo, com o primeiro Ayman Oweida autor, o PhD, radiação apenas ou prostração de Treg apenas não era bastante para matar os modelos principal e de pescoço do cancro crescidos nos ratos, mas junto estas duas estratégias conduziram à redução poderoso do tumor. A estratégia faz o sentido: A radiação girou sobre o sistema imunitário, e a prostração de Tregs assegurou-se de que o cancro não pudesse a desligar.

“Se você vai nela apenas levando embora Tregs, não há nenhuma pilha de T do effector. Você precisa algo inflamar o ambiente, algo excitar pilhas do effector de T, e neste caso aquele era o papel da radiação,” Karam diz.

Infelizmente, “nós não temos um bom, agente seguro que possa erradicar Tregs com segurança nos seres humanos. A maneira que nós a estamos fazendo é uma boa maneira de compreender a biologia, mas não é uma boa estratégia para pacientes,” Karam diz.

Qual é onde a segunda linha de pesquisa entra. Veja, independente do trabalho de Karam com radiação e Tregs é seu trabalho com um active do programa na revelação embrionária adiantada que muitos cancros reiniciam para conduzir seu crescimento. Especificamente, um “aperto de mão” entre EphB4 e ephrinB2 são essenciais para o neurogenesis no cérebro tornando-se, mas os trabalhos anteriores mostraram que EphB4 e/ou ephrinB2 upregulated em muitos cancros, incluindo a cabeça e o pescoço, e cancros do pâncreas.

“EphB4 foi estudado não apenas no cancro, mas em muitas doenças onde o sistema imunitário é chave. No cancro, nós mostramos que quando você inibe a interacção entre EphB4 e ephrinB2, você obtemos uma redução no crescimento do tumor - e nós estamos abrindo uma experimentação no centro do cancro do CU com uma droga que iniba a interacção EphB4-ephrinB2. Mas nós igualmente quisemos conhecer porque inibindo esta interacção actua contra tumores,” Karam dizemos.

O papel do grupo publicou recentemente na investigação do cancro do jornal com o primeiro autor Shilpa Bhatia, PhD, mostra que o resultado o mais dramático de parar esta comunicação entre EphB4 e ephrinB2 é a redução de pilhas T-reguladoras.

“Era serendipity total,” Karam diz. “Neste estudo, nós não tivemos realmente nenhum plano para olhar Tregs. Muitos estudos centraram-se sobre a activação das pilhas do effector de T. Mas nós encontramos em nossos modelos, de que quando nós paramos a interacção EphB4-ephrinB2, ele não éramos que nós obtivemos mais pilhas do effector de T, mas que removendo as pilhas do supressor de Treg todo o repentino fez as pilhas do effector de T capazes de ser mais activo e de fazer seu trabalho.”

“Ambos os estudos estavam indo paralelamente e nós acontecemos ter esta colisão no ponto de Tregs,” Karam diz. “Que é a beleza da ciência, você nunca conhece o que você está indo obter.”

Em um terceiro estudo, publicado na investigação do cancro clínica com o primeiro Shelby Lennon autor, o BSc, o grupo testou a inibição ephrinB2 nos modelos do cancro do pâncreas, onde a expressão ephrinB2 tem sido sabida por muito tempo para correlacionar com o prognóstico deficiente. Colaborando com os colaboradores múltiplos que incluem o Dr. Kirk Hansen no recurso compartilhado de espectrometria em massa do centro do cancro do CU, o grupo encontrou que a inibição ephrinB2 conduziu a menos “fibrose” nestes tumores, significando que os tumores estiveram embalados menos firmemente com fibras ligadas do colagénio - como os galhos no ninho de um pássaro - que foram mostrados para fazer tumores pancreáticos menos permeáveis às drogas anticancerosas, menos vulneráveis ao sistema imunitário, e mais prováveis se reproduzir por metástese.

“O que nós vimos era uma redução significativa na fibrose e uma redução notável na carga da doença,” Karam diz.

Frequentemente, as drogas anticancerosas novas são construídas do “de baixo para cima” ou do “invertido”: Uma ou outra muitas drogas são testadas contra pilhas na esperança de descobrir uma fraqueza específica; ou os cientistas descobrem uma fraqueza específica e projectam uma droga explorá-la. É como se os estudos actuais acontecem vir em Tregs de ambos os sentidos. Primeiramente, em uma aproximação invertido que não dependa necessariamente de saber exactamente trabalham, a presença de Tregs parece ajudar cancros a resistir a radioterapia; e em segundo, em uma aproximação de baixo para cima, parece que a inibição da linha central EphB4-ephrinB2 mantem este Tregs na verificação.

“É somente quando você compreende realmente a biologia básica, os mecanismos de como as coisas trabalham, que você pode desenvolver a terapêutica racional contra o cancro,” Karam dizem.

Agora com a compreensão que Tregs cria a resistência da radioterapia e que reduzir EphB4-ephrinB2 pode reduzir Tregs, o grupo pode continuar a tornar-se drogas seguras e eficazes para visar este mecanismo do crescimento e da resistência do cancro.

Source: https://coloradocancerblogs.org/three-colorado-studies-show-how-tumors-hijack-the-immune-system-to-resist-radiation-therapy/