Tres estudios muestran cómo los tumores secuestran el sistema inmune para desarrollar resistencia de la radioterapia

Más que hace una década, los oncólogos de la radiación notaron un fenómeno hábil: La radiación usada localmente contra un tumor podía excitar a veces el sistema inmune al cáncer del ataque sistémico en la carrocería. Era como si el uso de la radiación hubiera despertado de alguna manera el sistema inmune a la presencia de cáncer. Desde entonces, un esfuerzo masivo ha estado en curso aprovechar este efecto, esperando crear esta actividad anticáncer sistémica con combinaciones de la radioterapia y de la inmunoterapia.

Lamentablemente, “hemos intentado combinaciones numerosas con la radioterapia - terapia triple, diversas estrategias apuntadas - y todavía no podemos suprimir los tumores,” dice Sana Karam, Doctor en Medicina, doctorado, investigador en el centro del cáncer del CU y profesor adjunto de la oncología de la radiación en la Facultad de Medicina del CU.

¿Qué está impulsando esta resistencia a la radioterapia? En un nuevo estudio publicado en el gorrón del Instituto Nacional del Cáncer, Karam y los colegas muestran que puede ser una clase especial de célula inmune llamada las células T-reguladoras o de Treg. Apenas pues la carrocería tiene mecanismos para girar el sistema inmune, también tiene maneras de apagarlo, y Tregs es una de estas maneras, funcionando como un interruptor de "OFF" que guarde el sistema inmune de ejecutar tejidos sanos directos desenfrenados.

“Tregs es las células del inmunosupresor que ponen los frenos en las células de t del determinante. Pero Tregs también para las células de T de hacer su trabajo de matar a la célula cancerosa,” Karam dice.

En este estudio, con primer Ayman Oweida autor, el doctorado, radiación solamente o agotamiento de Treg solamente no era suficiente para matar a los modelos del cáncer de cabeza y cuello crecidos en ratones, pero juntas estas dos estrategias dieron lugar a la reducción potente del tumor. La estrategia tiene sentido: La radiación giró el sistema inmune, y el agotamiento de Tregs se aseguró de que el cáncer no pudiera apagarlo.

“Si usted va en él apenas llevándose Tregs, no hay células de T del determinante. Usted necesita algo inflamar el ambiente, algo excitar las células del determinante de T, y en este caso ése era el papel de la radiación,” Karam dice.

Lamentablemente, “no tenemos un agente bueno, seguro que pueda suprimir Tregs con seguridad en seres humanos. La manera que la estamos haciendo es una buena manera de entender la biología, pero no es una buena estrategia para los pacientes,” Karam dice.

Cuál es donde viene la segunda línea de la investigación hacia adentro. Vea, independiente del trabajo de Karam con la radiación y Tregs es su trabajo con un active del programa en el revelado embrionario temprano que muchos cánceres recomienzan para impulsar su incremento. Específicamente, un “apretón de manos” entre EphB4 y ephrinB2 es esenciales para el neurogenesis en el cerebro que se convierte, pero el trabajo previo ha mostrado que EphB4 y/o ephrinB2 upregulated en muchos cánceres, incluyendo la culata de cilindro y el cuello, y los cánceres pancreáticos.

“EphB4 se ha estudiado no apenas en cáncer, pero en muchas enfermedades donde está llave el sistema inmune. En cáncer, hemos mostrado que cuando usted inhibe la acción recíproca entre EphB4 y ephrinB2, usted conseguimos una reducción en incremento del tumor - y estamos abriendo una juicio en el centro del cáncer del CU con una droga que inhiba la acción recíproca EphB4-ephrinB2. Pero también quisimos conocer porqué inhibe esta acción recíproca actúa contra tumores, a” Karam decimos.

El papel del grupo publicó recientemente en la investigación de cáncer del gorrón con primer autor Shilpa Bhatia, doctorado, muestra que el resultado más dramático de parar esta comunicación entre EphB4 y ephrinB2 es la reducción de células T-reguladoras.

“Era serendipia total,” Karam dice. “En este estudio, no teníamos realmente ningún plan para observar Tregs. Muchos estudios se han centrado en activar las células del determinante de T. Pero encontramos en nuestros modelos, de que cuando paramos la acción recíproca EphB4-ephrinB2, él no éramos que conseguimos más células del determinante de T, pero que quitando las células del supresor de Treg todo el súbito hiciera las células del determinante de T capaces de ser más activo y de hacer su trabajo.”

“Ambos estudios iban paralelamente y suceso tener esta colisión actualmente Tregs,” Karam dice. “Que es la belleza de la ciencia, usted nunca conoce lo que usted va a conseguir.”

En un tercer estudio, publicado en la investigación de cáncer clínica con primer Shelby Lennon autor, el BSCA, el grupo probó la inhibición ephrinB2 en modelos del cáncer pancreático, donde la expresión ephrinB2 se ha sabido de largo para correlacionar con pronóstico pobre. Colaborando con los colaboradores múltiples incluyendo el Dr. Kirk Hansen en el recurso compartido de la espectrometría de masa del centro del cáncer del CU, el grupo encontró que la inhibición ephrinB2 dio lugar a menos “fibrosis” en estos tumores, significando que los tumores fueron cargados menos apretado con las fibras reticuladas del colágeno - como las ramitas en la jerarquía de un pájaro - que se han mostrado para hacer tumores pancreáticos menos permeables a las drogas anticáncer, menos vulnerables al sistema inmune, y más probables extenderse por metástasis.

“Qué vimos era una reducción importante en fibrosis y una reducción notable en carga de la enfermedad,” Karam dice.

A menudo, las nuevas drogas anticáncer se construyen del “ascendente” o del “de arriba hacia abajo”: Cualquier muchas drogas se prueban contra las células con la esperanza de descubrir una debilidad específica; o los científicos descubren una debilidad específica y diseñan una droga para explotarla. Es como si los estudios actuales suceso venir en Tregs de ambas direcciones. Primero, en una aproximación de arriba hacia abajo que no dependa necesariamente de saber exactamente trabajan, la presencia de Tregs parece ayudar a cánceres para resistir la radioterapia; y en segundo lugar, en una aproximación ascendente, parece que la inhibición del eje EphB4-ephrinB2 mantiene este Tregs la verificación.

“Es solamente cuando usted entiende realmente la biología básica, los mecanismos de cómo las cosas trabajan, que usted puede desarrollar la terapéutica racional contra cáncer,” a Karam dicen.

Ahora con la comprensión que Tregs crea resistencia de la radioterapia y que reducir EphB4-ephrinB2 puede reducir Tregs, el grupo puede continuar el convertirse las drogas seguras y de manera efectiva para apuntar este mecanismo del incremento y de la resistencia del cáncer.

Fuente: https://coloradocancerblogs.org/three-colorado-studies-show-how-tumors-hijack-the-immune-system-to-resist-radiation-therapy/