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La parte trascurata del macchinario interno delle cellule può tenere il tasto a trattare la leucemia mieloide acuta

Molte persone costrette a combattere un modulo particolarmente aggressivo della leucemia mieloide acuta del cancro di sangue (AML) non sopravvivono a più di cinque anni.

La sola maturazione--un trapianto del midollo osseo--non è spesso adatto a questi pazienti molto malati. Ora, un gruppo internazionale degli scienziati riferisce in biologia cellulare della natura su una parte a lungo trascurata del macchinario interno delle cellule leucemiche chiamato lo spliceosome, dove hanno trovato un modulo iperattivo di una proteina chiamata IRAK4 che invia le celle su una mania furiosa cancerogena.

Quando hanno mirato al modulo iperattivo di IRAK4 nelle prove di laboratorio per bloccare la sua funzione in celle di AML e celle del ricoverato AML trapiantate nei mouse immunosuppressed, il trattamento sperimentale piombo ad una riduzione significativa delle celle leucemiche. Egualmente ha prolungato la sopravvivenza nei modelli animali, secondo Daniel Starczynowski, PhD, il ricercatore senior e la parte dello studio multi-istituzionale del Cancro e dell'istituto delle malattie del sangue al centro medico dell'ospedale pediatrico di Cincinnati.

In questo studio ed in altri progetti in laboratorio, Starczynowki ed i colleghi stanno provando le droghe attuali che possono mirare a IRAK4 iperattivo in celle di leucemia. Egualmente stanno sviluppando una droga futura che più efficacemente inibisce IRAK4 iperattivo per trattare AML e la sua malattia del precursore, sindromi myelodysplastic (MDS).

Starczynowski ha detto che con ricerca e sviluppo preclinici supplementari, i ricercatori avrebbero voluto in alcuni anni avere loro inibitore ancora non specificato IRAK4 pronto per le prove cliniche iniziali nei pazienti di AML. L'esigenza di nuovi trattamenti è urgente, ha detto.

“C'è pochissimo che possiamo fare per questi pazienti. Anche le nuove droghe ora che ottengono rapido cingolate con il processo di sviluppo possono produrre soltanto un altro sei mesi della sopravvivenza,„ Starczynowski ha detto. “L'opzione curativa è un trapianto del midollo osseo, ma la maggior parte di questi pazienti non si qualificano. Il campo è realmente disperato per qualcosa che possa aiutare questi pazienti.„

I risultati in questo studiano, compreso uso delle droghe di IRAK4-inhibiting, potenzialmente pregiudicherebbero un sottoinsieme di circa 20 per cento dei pazienti di AML-MDS, secondo i ricercatori. Ma quello è significativo, dicono. Ora che sanno per esaminare più molto attentamente questo commputer molecolare apparentemente oscuro e minuscolo nel nucleo delle cellule--lo spliceosome--crea un modo trovare i miscues genetici di codifica che riforniscono altri sottoinsiemi di combustibile di AML che egualmente dipendono da un IRAK4 iperattivo.

Ordinando nello Spliceosome

Sebbene invisibile all'occhio nudo, lo spliceosome sia importante. In un trattamento di taglio a cubetti e dell'impionbatura, lo spliceosome taglia i frammenti inutili degli introni o degli esoni chiamati codifica del RNA. Poi impiomba insieme le estremità tagliate sciolte della parte posteriore del RNA in modo dalle proteine specifiche faranno correttamente i loro processi.

Ma in celle di AML, ci sono mutazioni in una chiamata U2AF1 del gene, che provocano gli errori d'impionbatura del RNA. Quando U2AF1 funziona normalmente, le estremità tagliate corrette di RNA sono incollate insieme indietro. Ma quando un modulo mutato di U2AF1 produce le molecole in modo errato formate del RNA di IRAK4, provoca una versione di proteina IRAK4 con le sequenze codificante extra chiamate IRAK4-L (o lunghe). Dirottano insieme i trattamenti del sistema immunitario innato e l'oncogenesi molecolari di grilletto in globuli mieloidi.

Sforzo globale

Compreso primo Molly Smith autore, un dottorando e un membro del laboratorio di Starczynowski, lo studio erano una collaborazione di otto istituzioni negli Stati Uniti e l'università di Oxford in Inghilterra. Il fuoco su IRAK4 ha rincominciato cinque anni fa quando biologo Kakajan Komurov del cancro dei bambini di Cincinnati--lavorando ad un progetto di ricerca separato--notato che ogni volta che ha analizzato le celle cancerogene dai pazienti, ha veduto gli alti livelli della proteina IRAK4 con le sequenze codificante extra.

Dopo che Komurov ha diviso la sua osservazione con Starczynowski durante l'incontro del corridoio di probabilità sul lavoro, hanno lanciato un nuovo progetto che ha continuato ad includere il Nathan bioinformatician Salomonis, PhD dei bambini di Cincinnati e Gaurav Choudhary, PhD e Amit Verma, MD, all'istituto universitario di Albert Einstein di medicina in Bronx, NY.

Egualmente stanno collaborando i ricercatori dagli istituti della sanità nazionali (NIH), dall'università di Cincinnati e dal dipartimento di medicina all'università di Washington a St. Louis.

Il gruppo poteva insieme combinare il test biologico dei modelli di leucemia in laboratorio e di un'analisi globale dei dati d'ordinamento genetici usando la biologia di sistemi e di bioinformatica. Egualmente potevano analizzare i dati dall'atlante massiccio del genoma del Cancro del NIH, essenzialmente un'enciclopedia digitale di tutti i geni (ed i trattamenti relativi conosciuti) collegati a cancro.

Poiché i risultati preclinici provengono dagli esperimenti nelle linee cellulari e nei modelli del mouse, i ricercatori stanno attenti a sottolineare i loro risultati non possono tradurre clinicamente ai pazienti umani. Eppure, i ricercatori dicono che sono incoraggiati ad venire abbastanza lontano che la progettazione di nuove e potenzialmente efficaci terapie mirate a è bene in corso per un cancro di sangue che ha poche tali opzioni.

Lo studio sarà disponibile a questo collegamento dopo che pubblica online.