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A peça negligenciada da maquinaria interna da pilha pode guardarar a chave a tratar a leucemia mielóide aguda

Muitos indivíduos forçados a lutar um formulário excepcionalmente agressivo da leucemia mielóide aguda de cancro de sangue (AML) não sobrevivem a mais de cinco anos.

A única cura--uma transplantação da medula--não é frequentemente apropriado para estes pacientes muito doentes. Agora, uma equipe internacional dos cientistas relata na biologia celular da natureza em uma peça longo-negligenciada da maquinaria interna de uma pilha leucêmica chamada o spliceosome, onde encontraram um formulário hiperativo de uma proteína chamada IRAK4 que envia pilhas em uma agitação cancerígena.

Quando visaram o formulário hiperativo de IRAK4 nas análises laboratoriais para obstruir sua função em pilhas de AML, e dentro - as pilhas pacientes transplantadas em ratos immunosuppressed, o tratamento experimental de AML conduzido a uma redução significativa das pilhas leucêmicas. Igualmente prolongou a sobrevivência nos modelos animais, de acordo com Daniel Starczynowski, PhD, investigador superior e a peça do estudo multi-institucional do cancro e do instituto das doenças de sangue no centro médico de hospital de crianças de Cincinnati.

Neste estudo e em outros projectos no laboratório, Starczynowki e os colegas estão testando as drogas existentes que podem visar IRAK4 hiperativo em pilhas da leucemia. Igualmente estão desenvolvendo uma droga em perspectiva que iniba mais eficazmente IRAK4 hiperativo para tratar AML e sua doença do precursor, síndromes myelodysplastic (DM).

Starczynowski disse que com investigação e desenvolvimento pré-clínica adicional, os pesquisadores gostariam dentro de alguns anos de ter seu inibidor IRAK4 ainda-anónimo pronto para testes clínicos iniciais em pacientes de AML. A necessidade para tratamentos novos é urgente, disse.

“Há muito pouco que nós podemos fazer para estes pacientes. Mesmo as drogas novas que obtêm agora rápido-seguidas com o processo de revelação podem somente produzir outro seis meses da sobrevivência,” Starczynowski disse. “A opção curativa é uma transplantação da medula, mas a maioria destes pacientes não qualificam. O campo é realmente desesperado para algo que pode ajudar estes pacientes.”

Os resultados neste estudam, incluindo o uso de drogas de IRAK4-inhibiting, afectariam potencial um subconjunto de aproximadamente 20 por cento de pacientes de AML-MDS, de acordo com pesquisadores. Mas isso é significativo, dizem. Agora que sabem para olhar mais pròxima nesta máquina molecular convenientemente obscura, minúscula no núcleo de pilha--o spliceosome--cria uma maneira de encontrar os miscues genéticos da codificação que abastecem outros subconjuntos de AML que igualmente dependem de um IRAK4 hiperativo.

Arranjar em seqüência no Spliceosome

Embora invisível ao olho nu, o spliceosome é importante. Em um processo de corte em cubos e de emenda, o spliceosome edita para fora pequenas notícias desnecessárias de introns ou de exons chamados codificação do RNA. Emenda então as extremidades cortadas fracas da parte traseira do RNA junto assim que as proteínas específicas farão seus trabalhos correctamente.

Mas em pilhas de AML, há as mutações em um atendimento U2AF1 do gene, que conduzem aos erros de emenda do RNA. Quando U2AF1 funciona normalmente, as extremidades cortadas correctas do RNA estão coladas para trás junto. Mas quando um formulário transformado de U2AF1 produz moléculas incorrectamente formadas do RNA de IRAK4, conduz a uma versão da proteína IRAK4 com as seqüências de codificação extra chamadas IRAK4-L (ou longas). Junto sequestram os processos do sistema imunitário inato e a oncogénese moleculars do disparador em glóbulos mielóides.

Esforço global

Incluindo primeiro Molly Smith autor, um aluno diplomado e um membro do laboratório de Starczynowski, o estudo eram uma colaboração das oito instituições nos E.U. e na universidade de Oxford em Inglaterra. O foco em IRAK4 começou sobre cinco anos há quando biólogo Kakajan Komurov do cancro das crianças de Cincinnati--trabalho em um projecto de investigação separado--observado que cada vez que analisou pilhas cancerígenos dos pacientes, viu níveis elevados da proteína IRAK4 com seqüências de codificação extra.

Depois que Komurov compartilhou de sua observação com o Starczynowski durante um encontro do corredor da possibilidade no trabalho, lançaram um projecto novo que fosse sobre incluir o Nathan bioinformatician Salomonis, PhD, e Gaurav Choudhary, PhD, e Amit Verma das crianças de Cincinnati, DM, na faculdade de Albert Einstein da medicina em Bronx, NY.

Igualmente estão colaborando os investigador dos institutos de saúde nacionais (NIH), da universidade de Cincinnati, e do departamento da medicina na universidade de Washington em St Louis.

Junto a equipe podia combinar o teste biológico de modelos da leucemia no laboratório e de uma análise global de dados arranjando em seqüência genéticos usando a biologia da bioinformática e de sistemas. Igualmente podiam analisar dados do atlas maciço do genoma do cancro do NIH, essencialmente uma enciclopédia digital de todos os genes (e os processos relacionados conhecidos) ligados ao cancro.

Porque os resultados pré-clínicos são das experiências nas linha celular e nos modelos do rato, os pesquisadores são cuidadosos sublinhar seus resultados não podem traduzir clìnica aos pacientes humanos. Ainda, os pesquisadores dizem que estão incentivados ter vindo distante o suficiente que o projecto de terapias visadas novas e potencial eficazes é bem corrente para um cancro de sangue que tenha poucas tais opções.

O estudo estará disponível nesta relação depois que publica em linha.