Fouiller dans la lignée cellulaire de la tumeur peut offrir des indices pour des traitements personnalisés

Pour expliquer les actions d'une personne dans le présent, il aide parfois à comprendre leur passé, comprenant d'où elles viennent et comment elles ont été augmentées. C'est également vrai des tumeurs. Fouillant dans la lignée cellulaire d'une tumeur, les expositions d'une étude de cancérologie de Ludwig, peuvent indiquer des faiblesses à l'objectif pour des traitements personnalisés.

Les découvertes, détaillées dans la question du 24 avril de la nature de tourillon, illustrent également comment la connaissance des biochimies et du micro-environnement du tissu duquel une tumeur résulte peut aider à prévoir les altérations génétiques que ses cellules cancéreuses sont susceptibles de subir.

« Nous essayons de comprendre ce qui pourraient rendre un cancer vulnérable à l'oncologie de précision, » avons dit Paul Mischel, un membre à la succursale de San Diego de l'institut de Ludwig pour la cancérologie, qui a abouti l'étude. « Ces découvertes proposent que cela la compréhension des interactions entre les gènes et les environnements puisse aboutir à des voies potentiellement plus efficaces, sélectrices et spécifiques de traiter le cancer. »

Dans leur étude, Mischel et ses collègues, y compris le terril Ren de Ludwig San Diego, le boursier post-doctoral Sudhir Chowdhry et Vineet Bafna, professeur de l'informatique à l'Université de Californie, San Diego (UCSD), a analysé plus de 7.000 tumeurs de 200 études de cancer et de 2.600 échantillons normaux de 19 types différents de tissu. Ils ont recensé deux configurations simples, ou « règles, » que dû faire avec la production du dinucléotide de l'adénine nicotinamide (NAD), un essentiel de biomolécule au métabolisme et une large gamme d'autres processus cellulaires indispensables.

D'abord, les tumeurs surgissant en tissus dont les cellules expriment normalement des hauts niveaux d'une enzyme connue sous le nom de NAPRT deviennent dépendantes d'une de trois voies procurables pour produire du NAD. Deuxièmement, les cancers des tissus où l'expression de NAPRT n'est pas normalement élevée finissent compter sur une voie différente pour effectuer le biomolécule essentiel.

Le « NAD est un ingrédient critique des cellules, » a dit Mischel, qui est également un professeur de pathologie à l'UCSD. « Il est indispensable à la réaction des dégâts d'ADN et est également impliqué dans le règlement épigénétique, » l'étiquetage chimique du génome qui règle l'expression du gène.

Le NAD est si important que les cellules saines aient trois voies différentes de produire de lui, de sorte que si une méthode défaille, un recul soit toujours procurable. « Utilisant des approches génétiques, nous avons prouvé d'une voie très rigoureuse que les cellules saines réellement ont la capacité d'employer un quelconque de ces voies, » avons dit Mischel. Les « cellules cancéreuses sont différentes. »

Mischel et ses collègues ont remarqué que cellule cancéreuse surgissant de tissu où les niveaux de NAPRT sont élevés pour commencer par tendent à avoir les copies multiples du gène de NAPRT (et/ou d'un autre gène critique dans la voie NADSYN1 appelé de pH) et ainsi produisez bien plus de NAPRT. Ces cellules cancéreuses comptent exclusivement sur la soi-disant voie (PH) de Preiss-Dérouleur pour produire le NAD. Empêcher ou épuiser NAPRT en ces cellules mène à la mort de tumeur.

« Il s'avère que le type dont de tissu les tumeurs résultent peut être tout à fait important pour déterminer quelle voie de biosynthèse de NAD est choisie, » Mischel a dit.

En revanche, les cellules cancéreuses résultant des tissus où les niveaux de NAPRT ne sont pas le produit normalement élevé NAD suivre une autre méthode appelée la voie de récupération, et elles font ceci en transformant leur epigenome. Le plus important : Dans les deux cas, les cellules cancéreuses détruisent la capacité d'employer des autres moyens de produire le NAD.

« Elles doivent effectuer un choix de voie, et elles ne peuvent pas commuter, » Mischel a dit. « Elles deviennent effectivement dépendantes au pH ou à la voie de récupération. »

Pour expliquer comment ces dépendances de tumeur pourraient être exploitées, les chercheurs ont implanté les cellules de cancer de l'ovaire humain conçues dépendantes à la voie de pH dans le côté gauche des souris et des cellules cancéreuses humaines de poumon accrochées sur la voie de récupération dans leurs côtés droits. Les tumeurs ovariennes ont rétréci quand des gènes importants pour la voie de pH ont été amortis utilisant des approches de génie génétique, mais pas quand des protéines principales dans la voie de récupération ont été épuisées. Les tumeurs de poumon ont montré l'effet opposé : elles ont rétréci seulement quand des protéines de voie de récupération ont été épuisées.

L'équipe a également expliqué comment le même effet pourrait être réalisé avec des médicaments. Actuel, il n'y a aucun inhibiteur de médicament pour la voie de pH en cellules mammifères, mais les scientifiques ont constaté qu'un composé connu pour bloquer NADSYN dans les bactéries était également efficace contre les tumeurs humaines.

Les groupes de Mischel et de Ren, et leurs collègues, continueront à travailler ensemble pour comprendre mieux les procédés et les événements moléculaires spécifiques qui pilotent la dépendance de la cellule cancéreuse à une voie particulière de biosynthèse de NAD.

Source : http://www.ludwigcancerresearch.org/news/studying-cell-lineage-tumors-reveals-targetable-vulnerabilities