Investigar na linhagem celular do tumor pode oferecer indícios para terapias personalizadas

Para explicar as acções de uma pessoa no presente, ajuda às vezes a compreender seu passado, incluindo de onde vêm e como foram levantadas. Isto é igualmente verdadeiro dos tumores. Investigando na linhagem celular de um tumor, as mostras de um estudo da investigação do cancro de Ludwig, podem revelar fraquezas ao alvo para terapias personalizadas.

Os resultados, detalhados na introdução do 24 de abril da natureza do jornal, igualmente ilustram como o conhecimento da bioquímica e do microambiente do tecido de que um tumor elevara pode ajudar a prever as alterações que genéticas suas células cancerosas são prováveis se submeter.

“Nós estamos tentando compreender o que puderam fazer um cancro vulnerável à oncologia da precisão,” dissemos Paul Mischel, um membro no ramo de San Diego do instituto de Ludwig para a investigação do cancro, que conduziu o estudo. “Estes resultados sugerem que aquela compreender as interacções entre genes e ambientes possa conduzir a umas maneiras potencial mais eficazes, selectivas e específicas de tratar o cancro.”

Em seu estudo, em Mischel e em seus colegas, incluindo Bing Ren de Ludwig San Diego, o companheiro pos-doctoral Sudhir Chowdhry e Vineet Bafna, professor da informática no University of California, San Diego (UCSD), analisou mais de 7.000 tumores de 200 estudos do cancro e 2.600 amostras normais de 19 tipos diferentes do tecido. Identificaram dois testes padrões simples, ou “regras,” que tiveram que fazer com a produção de dinucleotide de adenina de nicotinamida (NAD), de uma biomolécula essencial ao metabolismo e de uma escala larga de outros processos celulares vitais.

Primeiramente, os tumores que elevaram nos tecidos cujas as pilhas expressam normalmente níveis elevados de uma enzima conhecida como NAPRT tornam-se dependentes de um de três caminhos disponíveis para gerar o NAD. Em segundo lugar, os cancros dos tecidos onde a expressão de NAPRT não é normalmente elevado terminam acima a confiança em um caminho diferente para fazer a biomolécula crucial.

O “NAD é um ingrediente crítico das pilhas,” disse Mischel, que é igualmente um professor da patologia no UCSD. “É vital à resposta de dano do ADN e é envolvido igualmente no regulamento epigenético,” a colocação de etiquetas química do genoma que regula a expressão genética.

O NAD é tão importante que as pilhas saudáveis têm três maneiras diferentes do gerar, de modo que se um método falha, um apoio esteja sempre disponível. “Usando aproximações genéticas, nós mostramos em uma maneira muito rigorosa que as pilhas saudáveis realmente têm a capacidade usar alguns daqueles caminhos,” dissemos Mischel. As “células cancerosas são diferentes.”

Mischel e seus colegas observaram que célula cancerosa elevarando de tecido onde os níveis de NAPRT são altos começar com tendem a ter cópias múltiplas do gene de NAPRT (e/ou outro de um gene crítico no caminho do PH chamado NADSYN1) e assim que produza ainda mais NAPRT. Estas células cancerosas confiam exclusivamente no caminho assim chamado (PH) do Preiss-Alimentador para produzir o NAD. Inibir ou esgotar NAPRT nestas pilhas conduzem à morte do tumor.

“Parece que o tipo de tecido de que os tumores elevaram pode ser bastante importante para determinar que caminho da biosíntese do NAD é escolhido,” Mischel disse.

Ao contrário, as células cancerosas que elevaram dos tecidos onde os níveis de NAPRT não são normalmente o produto elevado NAD usando um outro método chamado o caminho do salvamento, e fazem esta remodelando seu epigenome. O mais importante: Em ambos os casos, as células cancerosas perdem a capacidade para usar outros meios de produzir o NAD.

“Têm que fazer uma escolha do caminho, e não podem comutar,” Mischel disse. “Tornam-se eficazmente viciado ao PH ou ao caminho do salvamento.”

Para demonstrar como estes apegos do tumor puderam ser explorados, os pesquisadores implantaram as pilhas de cancro do ovário humanas projetadas viciado ao caminho do PH no lado esquerdo dos ratos e das células cancerosas humanas do pulmão enganchados no caminho do salvamento em seus lados direitos. Os tumores ovarianos encolheram quando os genes importantes para o caminho do PH foram silenciados usando aproximações da genética, mas não quando as proteínas chaves no caminho do salvamento foram esgotadas. Os tumores do pulmão mostraram o efeito oposto: encolheram somente quando as proteínas do caminho do salvamento foram esgotadas.

A equipe igualmente demonstrou como o mesmo efeito poderia ser conseguido com drogas. Actualmente, não há nenhum inibidor da droga para o caminho do PH em pilhas mamíferas, mas os cientistas encontraram que um composto conhecido para obstruir NADSYN nas bactérias era igualmente eficaz contra os tumores humanos.

Os grupos de Mischel e de Ren, e seus colegas, continuarão a trabalhar junto para compreender melhor os processos e os eventos moleculars específicos que conduzem o apego da célula cancerosa a um caminho particular da biosíntese do NAD.

Source: http://www.ludwigcancerresearch.org/news/studying-cell-lineage-tumors-reveals-targetable-vulnerabilities