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Les scientifiques développent des plans de deux récepteurs de mélatonine indispensables pour le sommeil, d'autres procédés biologiques

Une équipe de recherche internationale a utilisé un laser à rayon X au ministère de l'énergie le laboratoire national d'accélérateur du SLAC pour produire les premiers plans détaillés de deux récepteurs de mélatonine qui indiquent à nos fuselages quand aller dormir ou réveiller et guider d'autres procédés biologiques. Une meilleure compréhension de la façon dont ils fonctionnent pourrait permettre à des chercheurs de concevoir de meilleurs médicaments pour combattre les troubles du sommeil, le cancer et le diabète de type 2. Leurs découvertes étaient publiées en deux journaux aujourd'hui en nature.

Les chercheurs ont prouvé que les deux récepteurs de mélatonine contiennent les glissières étroites incluses dans les membranes grasses des cellules. Ces glissières permettent seulement à la mélatonine, qui peut exister heureusement en eau et graisse, de réussir, évitant la sérotonine, qui a une structure assimilée mais sont seulement heureuses dans les environnements aqueux, de gripper au récepteur. Elles ont également découvert comment quelques composés beaucoup plus grands visent seulement MT1 en dépit des homologies de structure entre les deux récepteurs. (Laboratoire national d'accélérateur de Greg Stewart/SLAC)

L'équipe, aboutie par l'Université de Californie du Sud, avait l'habitude des rayons X de la source lumineuse logique de Linac de SLAC (LCLS) pour tracer les récepteurs, MT1 et MT2, limite à quatre composés différents qui activent les récepteurs : une insomnie dope, un médicament qui mélange la mélatonine à de la sérotonine d'antidépresseur, et deux analogues de mélatonine.

Ils ont découvert que les deux récepteurs de mélatonine contiennent les glissières étroites incluses dans les membranes grasses des cellules dans nos fuselages. Ces glissières permettent seulement à la mélatonine - qui peut exister en eau et graisse - de réussir, bloquant la sérotonine, qui a une structure assimilée mais sont seulement heureuses dans les environnements aqueux. Elles ont également découvert comment quelques composés beaucoup plus grands peuvent seulement viser MT1 et pas MT2, en dépit des homologies de structure entre les deux récepteurs. Ceci devrait aviser le modèle des médicaments qui visent sélecteur MT1, qui jusqu'ici a été provocant.

Ces récepteurs remplissent immensément des rôles importants au corps humain et sont les objectifs importants de médicament de grand intérêt à l'industrie pharmaceutique. Par ce travail nous pouvions obtenir une compréhension hautement détaillée de la façon dont la mélatonine peut gripper à ces récepteurs. »

Linda Johansson, un chercheur post-doctoral à USC qui a abouti le travail structurel sur MT2

Heure pour le bâti

Les gens le font, oiseaux le font, poisson le font. Presque tous les êtres vivants dans le règne animal dorment, et pour la bonne raison.

Il est critique que le cerveau de prendre le reste et de traiter et enregistrer des souvenirs que nous avons accumulé au cours de la journée. La mélatonine est l'hormone qui règle nos cycles de sommeil-sillage. Quand il y a la lumière, la production de la mélatonine est empêchée, mais quand la densité vient qui est le signe pour que nos cerveaux aillent dormir. »

Co-auteur Alex Batyuk, un scientifique à SLAC

Les récepteurs de mélatonine appartiennent à un groupe de récepteurs protéine-accouplés par G appelés de récepteurs de membrane (GPCRs) qui règlent presque tous les procédés physiologiques et sensoriels au corps humain. MT1 et MT2 sont trouvés dans beaucoup de places dans tout le fuselage, y compris le cerveau, la rétine, le système cardio-vasculaire, le foie, le rein, la rate et l'intestin.

Ces récepteurs surveillent nos gènes d'horloge, les montres de l'horloge interne du fuselage, ou le rythme circadien. Dans un monde parfait, des nos horloges internes synchronisation avec l'augmentation et régler du soleil. Mais quand les gens se déplacent en travers des fuseaux horaires, de travail les postes du jour au lendemain ou passent excessive heure devant des écrans ou d'autres sources artificielles de lumière bleue, ces montres sont projetées hors de se battent.

Réglage du rythme

Quand nos rythmes circadiens sont perturbés, il peut mener à un certain nombre de sympt40mes en aval, augmentant le risque de cancer, le diabète de type 2 et les troubles affectifs. MT1 joue en particulier un rôle majeur en réglant ces rythmes mais le modèle des médicaments qui peuvent sélecteur viser ce récepteur a difficile prouvé. Beaucoup de gens assurent - les contre- suppléments de mélatonine aux éditions de sommeil de combat ou changent de vitesse leurs rythmes circadiens, mais les effets de ces médicaments s'usent souvent hors circuit dans des heures.

En fissurant les modèles de ces récepteurs et en traçant comment les ligands grippent à et les activent, les chercheurs ont allumé la voie pour que d'autres conçoivent les médicaments qui sont plus sûrs, plus efficace et capable de viser sélecteur chaque récepteur.

« Depuis la découverte de la mélatonine il y a 60 ans, il y a eu beaucoup de découvertes de point de repère que cela a menées à ce moment, » a dit la margarita L. Dubocovich, un professeur discerné par SUNY de la pharmacologie et de la toxicologie à l'université à Buffalo qui a frayé un chemin l'identification des récepteurs fonctionnels de mélatonine au début des années 80 et si un point de vue extérieur sur cette recherche. « En dépit du progrès remarquable, découverte des médicaments MT1 sélecteurs est resté évasif pour mon équipe et chercheurs autour du monde. L'élucidation des structures cristallines pour les récepteurs MT1 et MT2 ouvrent un chapitre neuf passionnant pour le développement des médicaments pour traiter des troubles de sommeil ou de rythme circadien connus pour entraîner conditions psychiatriques, métaboliques, encologiques et beaucoup d'autres. »

Moisson des cristaux

Pour tracer des biomolécules aimez les protéines, les chercheurs emploient souvent une cristallographie appelée de rayon X de méthode, dispersant des rayons X hors circuit des versions cristallisées de ces protéines et en utilisant les configurations ceci produit pour obtenir une structure en trois dimensions. Jusqu'ici, le défi avec tracer MT1, MT2 et récepteurs assimilés étaient comme il difficile était d'élever les assez grands cristaux pour obtenir les structures à haute résolution.

Avec ces récepteurs de mélatonine, nous réellement avons dû aller le mille supplémentaire. Beaucoup de gens avaient essayé de les cristalliser sans réussite, ainsi nous avons dû être un peu inventifs. »

Benjamin Stauch, un scientifique à USC qui a abouti le travail structurel sur MT1

Une pièce principale de cette recherche était la seule méthode les chercheurs utilisés pour élever leurs cristaux et pour rassembler des caractéristiques de diffraction des rayons X de eux. Pour cette recherche, l'équipe a exprimé ces récepteurs en cellules d'insecte et les a extraites à l'aide du détergent. Elles ont subi une mutation ces récepteurs pour les stabiliser, activant la cristallisation. Après épuration des récepteurs, ils les ont mis dans un gel comme une membrane, qui supporte la cristallogénèse directement de l'environnement de membrane. Après obtention des microcrystals suspendus en ce gel, ils ont employé un injecteur spécial pour produire un flot étroit des cristaux qu'ils zapped avec des rayons X de LCLS.

À cause de la taille en cristal minuscule, ce travail a pu seulement être effectué à LCLS. De tels petits cristaux ne se diffractent pas bien aux sources de synchrotron pendant qu'ils souffrent rapidement des dommages causés par les radiations. Les lasers à rayon X peuvent surmonter le problème de dommages causés par les radiations par la diffraction-avant-destruction' principe de `. »

Vadim Cherezov, un professeur d'USC qui a dirigé les deux études

Les chercheurs ont rassemblé des centaines de milliers d'images des rayons X dispersés pour figurer à l'extérieur la structure en trois dimensions de ces récepteurs. Ils ont également vérifié des effets des douzaines de mutations pour approfondir leur compréhension de la façon dont les récepteurs fonctionnent.

En plus de découvrir les glissières minuscules et gatekeeping de mélatonine dans les récepteurs, les chercheurs pouvaient tracer le type - 2 mutations diabète-associées sur le récepteur MT2, voyant pour la première fois la localisation précise de ces mutations dans le récepteur.

Pose du travail préparatoire

Dans ces expériences, les chercheurs ont seulement regardé les composés qui activent les récepteurs, connus sous le nom d'agonistes. Pour continuer, ils espèrent tracer les récepteurs liés aux antagonistes, qui bloquent les récepteurs. Ils espèrent également employer leurs techniques pour vérifier d'autres récepteurs de GPCR dans le fuselage.

« En tant que biologiste structurel, il était passionnant pour voir la structure de ces récepteurs pour la première fois et les analyser pour comprendre comment ces récepteurs identifient sélecteur leurs molécules de signalisation, » Cherezov a dit. « Nous avons su elles pendant des décennies mais jusqu'ici personne ne pourrait dire à quoi elles ressemblent réellement. Maintenant nous pouvons les analyser pour comprendre comment elles identifient les molécules spécifiques, que nous espérons des configurations le travail préparatoire pour meilleur, plus de traitements efficaces. »

Source : https://www6.slac.stanford.edu/news/2019-04-24-researchers-create-first-maps-two-melatonin-receptors-essential-sleep.aspx