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Gli scienziati sviluppano le mappe di due ricevitori vitali per sonno, altri trattamenti biologici della melatonina

Un gruppo internazionale dei ricercatori ha utilizzato un laser a raggi x al Dipartimento per l'energia il laboratorio nazionale dell'acceleratore dello SLAC per creare le prime mappe dettagliate di due ricevitori della melatonina che dicono ai nostri organismi quando andare a dormire o svegliare e guidare altri trattamenti biologici. Una migliore comprensione di come funzionano potrebbe permettere ai ricercatori di progettare le migliori droghe per combattere i disordini, il cancro ed il diabete di tipo 2 di sonno. I loro risultati sono stati pubblicati oggi in due documenti in natura.

I ricercatori hanno indicato che entrambi i ricevitori della melatonina contengono i canali stretti inclusi nelle membrane grasse delle cellule. Questi canali permettono soltanto che la melatonina, che può esistere felicemente in sia acqua che grasso, passi da parte a parte, impedendo la serotonina, che ha una simile struttura ma che è soltanto felici negli ambienti acquosi, dall'associazione al ricevitore. Egualmente hanno scoperto come alcuni molto più grandi composti mirano soltanto a MT1 malgrado le similarità strutturali fra i due ricevitori. (Laboratorio nazionale dell'acceleratore di Greg Stewart/SLAC)

Il gruppo, piombo dall'università della California del Sud, ha usato i raggi x dalla sorgente luminosa coerente del Linac di SLAC (LCLS) per mappare i ricevitori, MT1 e MT2, limite a quattro composti differenti che attivano i ricevitori: una droga di insonnia, una droga che mescola la melatonina con la serotonina dell'antideprimente e due analoghi della melatonina.

Hanno scoperto che entrambi i ricevitori della melatonina contengono i canali stretti inclusi nelle membrane grasse delle celle nei nostri organismi. Questi canali permettono soltanto che la melatonina - che può esistere in sia acqua che grasso - passi da parte a parte, bloccando la serotonina, che ha una simile struttura ma che è soltanto felici negli ambienti acquosi. Egualmente hanno scoperto come alcuni molto più grandi composti possono mirare soltanto a MT1 e non a MT2, malgrado le similarità strutturali fra i due ricevitori. Ciò dovrebbe informare la progettazione delle droghe che mirano selettivamente a MT1, che finora è stato provocatorio.

Questi ricevitori eseguono le funzioni immenso importanti nel corpo umano e sono obiettivi importanti della droga di alto interesse all'industria farmaceutica. Attraverso questo lavoro potevamo ottenere una comprensione altamente dettagliata di come la melatonina può legare a questi ricevitori.„

Linda Johansson, uno studioso postdottorale a USC che piombo il lavoro strutturale su MT2

Tempo per il letto

La gente lo fa, uccelli lo fa, pesce lo fa. Quasi tutti gli esseri viventi nel regno animale dormono e per buon motivo.

Per il cervello è critico catturare il resto ed elaborare e memorizzare le memorie che abbiamo accumulato durante il giorno. La melatonina è l'ormone che regolamenta i nostri cicli di sonno-risveglio. Quando c'è indicatore luminoso, la produzione di melatonina è inibita, ma quando l'oscurità viene che è il segnale affinchè i nostri cervelli vada a dormire.„

Co-author Alex Batyuk, uno scienziato a SLAC

I ricevitori della melatonina appartengono ad un gruppo di ricevitori della membrana chiamati ricevitori proteina-accoppiati G (GPCRs) che regolamentano quasi tutti i trattamenti fisiologici e sensitivi nel corpo umano. MT1 e MT2 sono trovati in molti posti in tutto l'organismo, compreso il cervello, la retina, l'apparato cardiovascolare, il fegato, il rene, la milza e l'intestino.

Questi ricevitori sorvegliano i nostri geni dell'orologio, i cronometristi dell'orologio interno dell'organismo, o il ritmo circadiano. In mondo perfetto, nostri orologi interni sincronizzazione su con aumentare e la collocazione del sole. Ma quando la gente viaggia attraverso le fasce orarie, del lavoro gli spostamenti durante la notte o passano troppo tempo davanti agli schermi o altre sorgenti artificiali di indicatore luminoso blu, questi cronometristi sono scombussolato gettato.

Gestire il ritmo

Quando i nostri ritmi circadiani sono interrotti, può piombo ad una serie di sintomi a valle, aumentanti il rischio di cancro, il diabete di tipo 2 ed i disordini di umore. MT1 in particolare svolge un ruolo importante nel gestire questi ritmi ma progettare le droghe che possono mirare selettivamente a questo ricevitore ha provato difficile. Molta gente assume la direzione - di contro supplementi della melatonina alle emissioni di sonno di combattimento o sposta i loro ritmi circadiani, ma gli effetti di queste droghe si logorano spesso nelle ore.

Incrinando le cianografie di questi ricevitori e mappando come i leganti legano a e li attivano, i ricercatori illuminati la via affinchè altri progettino le droghe che sono più sicure, più efficace e capace selettivamente di ottimizzazione dell'ogni ricevitore.

“Dalla scoperta di melatonina 60 anni fa, ci sono stati molte scoperte che del punto di riferimento quello piombo a questo momento,„ ha detto la margarita L. Dubocovich, un professore distinto SUNY di farmacologia e di tossicologia all'università alla Buffalo che ha aperto la strada all'identificazione dei ricevitori funzionali della melatonina nell'inizio degli anni 80 e se una prospettiva esterna su questa ricerca. “Malgrado progresso notevole, scoperta delle droghe selettive MT1 è rimanere evasivo per il miei gruppo e ricercatori intorno al mondo. La delucidazione dei sistemi cristallini per i ricevitori MT1 e MT2 apre un nuovo capitolo emozionante per lo sviluppo delle droghe per trattare i disordini del ritmo circadiano o di sonno conosciuti per causare circostanze psichiatriche, metaboliche, oncologiche e molte altre.„

Raccolta dei cristalli

Per mappare le biomolecole gradisca le proteine, i ricercatori usano spesso un metodo chiamato cristallografia a raggi x, spargente i raggi x fuori delle versioni cristallizzate di queste proteine ed usando i reticoli questo crea per ottenere una struttura tridimensionale. Finora, la sfida con la mappatura del MT1, MT2 ed i simili ricevitori erano quanto difficile era di coltivare i cristalli abbastanza grandi per ottenere le strutture ad alta definizione.

Con questi ricevitori della melatonina, realmente abbiamo dovuto andare il miglio extra. Molta gente aveva provato a cristallizzarle senza successo, in modo da abbiamo dovuto essere un po'inventivi.„

Benjamin Stauch, uno scienziato a USC che piombo il lavoro strutturale su MT1

Un pezzo chiave di questa ricerca era il metodo unico i ricercatori usati per coltivare i loro cristalli e per raccogliere i dati di diffrazione ai raggi X da loro. Per questa ricerca, il gruppo ha espresso questi ricevitori in celle dell'insetto e le ha estratte usando il detersivo. Hanno subito una mutazione questi ricevitori per stabilizzarle, permettendo alla cristallizzazione. Dopo la depurazione dei ricevitori, li hanno collocati in un gel del tipo di membrana, che sostiene la crescita dei cristalli direttamente dall'ambiente della membrana. Dopo avere ottenuto i microcrystals sospesi in questo gel, hanno usato un iniettore speciale per creare un flusso stretto dei cristalli che zapped con i raggi x da LCLS.

A causa della dimensione di cristallo minuscola, questo lavoro ha potuto essere fatto soltanto a LCLS. Tali piccoli cristalli non diffrangono bene alle sorgenti del sincrotrone mentre soffrono rapidamente da danno da radiazione. I laser a raggi x possono superare il problema di danno da radiazione con la diffrazione-prima-distruzione' principio del `.„

Vadim Cherezov, un professore di USC che ha sorvegliato entrambi gli studi

I ricercatori hanno raccolto le centinaia di migliaia di immagini dei raggi x sparsi per capire la struttura tridimensionale di questi ricevitori. Egualmente hanno verificato gli effetti di dozzine di mutazioni per approfondire la loro comprensione di come i ricevitori funzionano.

Oltre a scoprire i canali minuscoli e gatekeeping della melatonina nei ricevitori, i ricercatori potevano mappare il tipo - 2 mutazioni diabete-associate sul ricevitore MT2, per la prima volta vedente la posizione esatta di queste mutazioni nel ricevitore.

Commettitura del fondamento

In questi esperimenti, i ricercatori hanno esaminato soltanto i composti che attivano i ricevitori, conosciuti come gli agonisti. Per continuare, sperano di mappare i ricevitori limitati agli antagonisti, che bloccano i ricevitori. Egualmente sperano di usare le loro tecniche per studiare altri ricevitori di GPCR nell'organismo.

“Come biologo strutturale, era emozionante vedere per la prima volta la struttura di questi ricevitori ed analizzarli per capire come questi ricevitori riconoscono selettivamente le loro molecole di segnalazione,„ Cherezov ha detto. “Abbiamo saputo circa loro per le decadi ma finora nessuno potrebbe dire come realmente guardano. Ora possiamo analizzarli per capire come riconoscono le molecole specifiche, che speriamo le disposizioni il fondamento per le migliori, più efficaci droghe.„

Sorgente: https://www6.slac.stanford.edu/news/2019-04-24-researchers-create-first-maps-two-melatonin-receptors-essential-sleep.aspx