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Os cientistas desenvolvem mapas de dois receptors vitais para o sono, outros processos biológicos do melatonin

Uma equipe internacional dos pesquisadores usou um laser de raio X no Ministério do laboratório nacional do acelerador do SLAC da Energia para criar os primeiros mapas detalhados de dois receptors do melatonin que dizem a nossos corpos quando ir dormir ou acordar e guiar outros processos biológicos. Uma compreensão melhor de como trabalham poderia permitir pesquisadores de projectar melhores drogas combater desordens de sono, cancro e tipo - diabetes 2. Seus resultados foram publicados em dois papéis hoje na natureza.

Os pesquisadores mostraram que ambos os receptors do melatonin contêm os canais estreitos encaixados nas membranas gordas da pilha. Estes canais permitem somente que o melatonin, que pode existir feliz na água e gordo, passe completamente, impedindo a serotonina, que tem uma estrutura similar mas estão somente felizes em ambientes aquosos, da ligação ao receptor. Igualmente descobriram como alguns compostos muito maiores visam somente MT1 apesar das similaridades estruturais entre os dois receptors. (Laboratório nacional do acelerador de Greg Stewart/SLAC)

A equipe, conduzida pela Universidade da Califórnia do Sul, usou raios X do Linac fonte luminosa coerente de SLAC (LCLS) para traçar os receptors, MT1 e MT2, limite a quatro compostos diferentes que activam os receptors: uma droga da insónia, uma droga que misture o melatonin com a serotonina do antidepressivo, e dois analogs do melatonin.

Descobriram que ambos os receptors do melatonin contêm os canais estreitos encaixados nas membranas gordas das pilhas em nossos corpos. Estes canais permitem somente que o melatonin - que pode existir na água e na gordura - passe completamente, obstruindo a serotonina, que tem uma estrutura similar mas estão somente felizes em ambientes aquosos. Igualmente descobriram como alguns compostos muito maiores podem somente visar MT1 e não MT2, apesar das similaridades estruturais entre os dois receptors. Isto deve informar o projecto das drogas que visam selectivamente MT1, que tem sido até agora desafiante.

Estes receptors executam funções imensa importantes no corpo humano e são alvos principais da droga do interesse alto à indústria farmacêutica. Através deste trabalho nós podíamos obter uma compreensão altamente detalhada de como o melatonin pode ligar a estes receptors.”

Linda Johansson, um erudito pos-doctoral em USC que conduziu o trabalho estrutural em MT2

Hora para a base

Os povos fazem-na, pássaros fazem-na, peixe fazem-na. Quase todos os seres vivos no reino animal dormem, e para a boa razão.

É crítico para o cérebro para tomar o resto e processar e armazenar as memórias que nós acumulamos durante o dia. O Melatonin é a hormona que regula nossos ciclos da sono-vigília. Quando há uma luz, a produção de melatonin está inibida, mas quando a escuridão vem que é o sinal para que nossos cérebros vão dormir.”

Co-author Alex Batyuk, um cientista em SLAC

Os receptors do Melatonin pertencem a um grupo de receptors da membrana chamados os receptors proteína-acoplados G (GPCRs) que regulam quase todos os processos fisiológicos e sensoriais no corpo humano. MT1 e MT2 são encontrados em muitos lugares durante todo o corpo, incluindo o cérebro, a retina, o sistema cardiovascular, o fígado, o rim, o baço e o intestino.

Estes receptors vigiam nossos genes do pulso de disparo, os timekeepers do pulso de disparo interno do corpo, ou o ritmo circadiano. Em um mundo perfeito, em nossos pulsos de disparo internos sincronização acima com a aumentação e o ajuste do sol. Mas quando os povos viajam através dos fusos horários, trabalham SHIFT durante a noite ou gastam demasiada hora na frente das telas ou outras fontes artificiais de luz azul, estes timekeepers são jogados fora do soco.

Controlando o ritmo

Quando nossos ritmos circadianos são interrompidos, pode conduzir a um número de sintomas a jusante, aumentando o risco de cancro, o tipo - 2 diabetes e as desordens de humor. MT1 joga em particular um papel importante em controlar estes ritmos mas projetar as drogas que podem selectivamente visar este receptor provou difícil. Muitos povos tomam suplementos legais ao melatonin às edições do sono do combate ou deslocam seus ritmos circadianos, mas os efeitos destas drogas vestem frequentemente fora dentro das horas.

Rachando os modelos destes receptors e traçando como as ligantes ligam a e os activam, os pesquisadores iluminaram a maneira para que outro projectem as drogas que são mais seguras, mais eficaz e capaz selectivamente de visar cada receptor.

“Desde a descoberta do melatonin 60 anos há, houve muitas descobertas que do marco aquele conduziu a este momento,” disse Margarita L. Dubocovich, um professor distinguido SUNY da farmacologia e da toxicologia na universidade no búfalo que abriu caminho a identificação dos receptors funcionais do melatonin no 80s adiantado e desde que uma perspectiva exterior nesta pesquisa. “Apesar do progresso notável, descoberta das drogas MT1 selectivas permaneceu indescritível para meus equipe e pesquisadores em todo o mundo. A elucidação das estruturas de cristal para os receptors MT1 e MT2 abre um capítulo novo emocionante para a revelação das drogas para tratar as desordens do sono ou do ritmo circadiano conhecidas para causar circunstâncias psiquiátricas, metabólicas, oncological e muitas outras.”

Colhendo cristais

Para traçar biomoléculas goste de proteínas, os pesquisadores usam frequentemente um método chamado cristalografia de Raio X, dispersando raios X fora de versões cristalizadas destas proteínas e usando os testes padrões este cria para obter uma estrutura tridimensional. Até aqui, o desafio com traço de MT1, MT2 e os receptors similares eram como difícil era crescer grandes bastante cristais para obter estruturas de alta resolução.

Com estes receptors do melatonin, nós realmente tivemos que ir a milha extra. Muitos povos tinham tentado cristalizá-los sem sucesso, assim que nós tivemos que ser um pouco inventivos.”

Benjamin Stauch, um cientista em USC que conduziu o trabalho estrutural em MT1

Uma parte chave desta pesquisa era o método original os pesquisadores usados para crescer seus cristais e para recolher dados da difracção de raio X deles. Para esta pesquisa, a equipe expressou estes receptors em pilhas do insecto e extraiu-as usando o detergente. Transformaram estes receptors para estabilizá-los, permitindo a cristalização. Após ter refinado os receptors, colocaram-nos na membrana-como o gel, que apoia o crescimento de cristal directamente do ambiente da membrana. Após ter obtido os microcrystals suspendidos neste gel, usaram um injector especial para criar um córrego estreito dos cristais que zapped com raios X de LCLS.

Devido ao tamanho de cristal minúsculo, este trabalho podia somente ser feito em LCLS. Tais cristais pequenos não difractam bem em fontes do synchrotron enquanto sofrem rapidamente de dano de radiação. Os lasers de raio X podem superar o problema de dano de radiação com a difracção-antes-destruição' princípio do `.”

Vadim Cherezov, um professor de USC que supervisionasse ambos os estudos

Os pesquisadores recolheram centenas de milhares de imagens dos raios X dispersados para figurar para fora a estrutura tridimensional destes receptors. Igualmente testaram efeitos das dúzias das mutações para aprofundar sua compreensão de como os receptors funcionam.

Além do que a descoberta dos canais minúsculos, gatekeeping do melatonin nos receptors, os pesquisadores podiam traçar o tipo - 2 mutações diabetes-associadas no receptor MT2, vendo pela primeira vez o lugar exacto destas mutações no receptor.

Colocando o fundamento

Nestas experiências, os pesquisadores olharam somente os compostos que activam os receptors, conhecidos como os agonistas. Para continuar, esperam traçar os receptors limitados aos antagonistas, que obstruem os receptors. Igualmente esperam usar suas técnicas para investigar outros receptors de GPCR no corpo.

“Como um biólogo estrutural, era emocionante ver pela primeira vez a estrutura destes receptors e para analisá-los para compreender como estes receptors reconhecem selectivamente suas moléculas da sinalização,” Cherezov disse. “Nós soubemos sobre elas por décadas mas até aqui ninguém poderia dizer como olham realmente. Agora nós podemos analisá-los para compreender como reconhecem as moléculas específicas, que nós esperamos configurações o fundamento para melhores, drogas mais eficazes.”

Source: https://www6.slac.stanford.edu/news/2019-04-24-researchers-create-first-maps-two-melatonin-receptors-essential-sleep.aspx