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Los científicos desarrollan los mapas de dos receptores vitales para el sueño, otros procesos biológicos del melatonin

Las personas internacionales de investigadores utilizaron un laser de radiografía en el Ministerio de laboratorio nacional del acelerador del SLAC de la Energía para crear los primeros mapas detallados de dos receptores del melatonin que informan a nuestras carrocerías cuándo ir a dormir o a despertar y a conducir otros procesos biológicos. Una mejor comprensión de cómo trabajan podría permitir a investigadores diseñar mejores drogas para combate los trastornos del sueño, el cáncer y el tipo - diabetes 2. Sus conclusión fueron publicadas en dos papeles hoy en naturaleza.

Los investigadores mostraron que ambos receptores del melatonin contienen los canales estrechos embutidos en las membranas grasas de la célula. Estos canales permiten solamente que el melatonin, que puede existir feliz en agua y gordo, pase a través, previniendo la serotonina, que tiene una estructura similar pero son solamente felices en ambientes acuosos, de atar al receptor. También destaparon cómo algunas composiciones mucho más grandes apuntan solamente MT1 a pesar de las semejanzas estructurales entre los dos receptores. (Laboratorio nacional del acelerador de Greg Stewart/SLAC)

Las personas, llevadas por la Universidad de California del Sur, utilizaron radiografías de la fuente de luz coherente de Linac de SLAC (LCLS) para correlacionar los receptores, MT1 y MT2, salto a cuatro diversas composiciones que activan los receptores: una droga del insomnio, una droga que mezcla el melatonin con la serotonina del antidepresivo, y dos análogos del melatonin.

Descubrieron que ambos receptores del melatonin contienen los canales estrechos embutidos en las membranas grasas de las células en nuestras carrocerías. Estos canales permiten solamente que el melatonin - que puede existir en agua y grasa - pase a través, cegando la serotonina, que tiene una estructura similar pero son solamente felices en ambientes acuosos. También destaparon cómo algunas composiciones mucho más grandes pueden apuntar solamente MT1 y no MT2, a pesar de las semejanzas estructurales entre los dos receptores. Esto debe informar al diseño las drogas que apuntan selectivamente MT1, que ha sido hasta ahora desafiador.

Estos receptores realizan funciones inmenso importantes en el cuerpo humano y son objetivos importantes de la droga de interés alto a la industria farmacéutica. A través de este trabajo podíamos obtener una comprensión altamente detallada de cómo el melatonin puede atar a estos receptores.”

Linda Johansson, escolar postdoctoral en USC que llevó el trabajo estructural sobre MT2

Hora para la base

La gente la hace, pájaros la hace, pescado la hace. Casi todos los seres vivos en el reino animal duermen, y por buena razón.

Es crítico que el cerebro tomar descanso y tramitar y salve las memorias que hemos acumulado durante el día. El Melatonin es la hormona que regula nuestros ciclos de la sueño-estela. Cuando hay luz, la producción de melatonin se inhibe, pero cuando viene la oscuridad que es la señal para que nuestros cerebros vayan a dormir.”

Co-author a Alex Batyuk, científico en SLAC

Los receptores del Melatonin pertenecen a un grupo de receptores de la membrana llamados los receptores proteína-acoplados G (GPCRs) que regulan casi todos los procesos fisiológicos y sensoriales en el cuerpo humano. MT1 y MT2 se encuentran en muchos lugares en la carrocería, incluyendo el cerebro, la retina, el sistema cardiovascular, el hígado, el riñón, el bazo y el intestino.

Estos receptores supervisan nuestros genes del reloj, los timekeepers del reloj interno de la carrocería, o ritmo circadiano. En un mundo perfecto, nuestros relojes internos sincronización hacia arriba con el levantamiento y fijar del sol. Pero cuando la gente viaja a través de zonas horarias, del trabajo los movimientos durante la noche o pasan demasiada hora delante de las pantallas u otras fuentes artificiales de la luz azul, estos timekeepers se lanzan de porrazo.

Controlar el ritmo

Cuando se rompen nuestros ritmos circadianos, puede llevar a varios síntomas rio abajo, aumentando el riesgo de cáncer, el tipo - 2 diabetes y desordenes de humor. MT1 particularmente desempeña un papel importante en controlar estos ritmos pero el diseño de las drogas que pueden apuntar selectivamente este receptor ha probado difícil. Mucha gente asume el control - los suplementos contrarios del melatonin a las entregas del sueño del combate o cambio sus ritmos circadianos, pero los efectos de estas drogas desaparecen a menudo dentro de horas.

Quebrando las heliografías de estos receptores y correlacionando cómo los ligands atan a y los activan, los investigadores encendieron la manera para que otros diseñen las drogas que son más seguras, más efectivo y capaz selectivamente de apuntar cada receptor.

“Desde el descubrimiento del melatonin hace 60 años, ha habido muchos descubrimientos del punto de referencia en tierra que ése llevó a este momento,” dijo a Margarita L. Dubocovich, profesor distinguido SUNY de la farmacología y de la toxicología en la universidad en el búfalo que promovió la identificación de los receptores funcionales del melatonin en el 80s temprano y con tal que una perspectiva exterior en esta investigación. “A pesar del progreso notable, descubrimiento de las drogas selectivas MT1 ha seguido siendo evasivo para mis personas e investigadores en todo el mundo. La aclaración de las estructuras cristalinas para los receptores MT1 y MT2 abre un nuevo capítulo emocionante para el revelado de drogas para tratar los desordenes del sueño o del ritmo circadiano sabidos para causar condiciones psiquiátricas, metabólicas, oncological y muchas otras.”

Cosecha de cristales

Para correlacionar biomoléculas tenga gusto de las proteínas, los investigadores utilizan a menudo un método llamado cristalografía de X-ray, dispersando radiografías lejos de versiones cristalizadas de estas proteínas y con las configuraciones esto crea para obtener una estructura tridimensional. Hasta ahora, el reto con la correspondencia de MT1, MT2 y los receptores similares eran cómo es difícil era crecer bastante grandes cristales para obtener las estructuras de alta resolución.

Con estos receptores del melatonin, tuvimos que ir realmente la milla extra. Mucha gente había intentado cristalizarlos sin éxito, así que tuvimos que ser un poco inventivos.”

Benjamin Stauch, científico en USC que llevó el trabajo estructural sobre MT1

Un pedazo dominante de esta investigación era el método único los investigadores usados para crecer sus cristales y para cerco datos de la difracción de radiografía de ellos. Para esta investigación, las personas expresaron estos receptores en células del insecto y las extrajeron usando detersorio. Transformaron receptores para estabilizarlos, habilitando la cristalización. Después de purificar los receptores, los colocaron en a membrana-como el gel, que soporta el incremento cristalino directamente del ambiente de la membrana. Después de obtener los microcrystals suspendidos en este gel, utilizaron un inyector especial para crear una corriente estrecha de los cristales que zapped con las radiografías de LCLS.

Debido a la talla cristalina minúscula, este trabajo se podía hacer solamente en LCLS. Tales pequeños cristales no difractan bien en las fuentes del sincrotrón mientras que sufren rápidamente de daño de radiación. Los laseres de radiografía pueden superar el problema del daño de radiación con la difracción-antes-destrucción' principio del `.”

Vadim Cherezov, profesor de USC que vigiló ambos estudios

Los investigadores cerco cientos de miles de imágenes de las radiografías dispersas para imaginar la estructura tridimensional de estos receptores. También probaron efectos de docenas de mutaciones para profundizar su comprensión de cómo los receptores funcionan.

Además de descubrir los canales minúsculos, gatekeeping del melatonin en los receptores, los investigadores podían correlacionar el tipo - 2 mutaciones diabetes-asociadas sobre el receptor MT2, viendo por primera vez la situación exacta de estas mutaciones en el receptor.

Poner la base

En estos experimentos, los investigadores observaban solamente las composiciones que activan los receptores, conocidas como agonistas. Para seguir, esperan correlacionar los receptores limitados a los antagonistas, que ciegan los receptores. También esperan utilizar sus técnicas para investigar otros receptores de GPCR en la carrocería.

“Como biólogo estructural, era emocionante ver la estructura de estos receptores por primera vez y analizarlos para entender cómo estos receptores reconocen selectivamente sus moléculas de la transmisión de señales,” Cherezov dijo. “Hemos sabido sobre ellas por décadas pero hasta ahora nadie podría decir cómo observan real. Ahora podemos analizarlas para entender cómo reconocen las moléculas específicas, que esperamos endechas la base drogas mejores, más efectivas.”

Fuente: https://www6.slac.stanford.edu/news/2019-04-24-researchers-create-first-maps-two-melatonin-receptors-essential-sleep.aspx