Les protéines de TET aident à réglementer l'activité de gène indispensable pour la production d'anticorps normale

Une famille des protéines suppressives de cancer, connue sous le nom de protéines de TET, aident à réglementer l'activité de gène par l'intermédiaire de leur influence sur l'architecture chromosomique. Cependant, jusqu'ici il n'était pas entièrement clair comment des gènes ont été activés par des protéines de TET pour s'assurer que les cellules remplissent leurs fonctionnements normaux efficacement.

L'équipe de l'institut de La Jolla pour le chercheur Anjana Rao, Ph.D, adresses qui s'interrogent pendant le 26 avril 2019, édition d'immunologie de l'immunologie de la Science de tourillon. Elles enregistrent cette omission génétique, ou la mutation, de TET2 et de TET3 en cellules de B de souris mouille en bas du rétablissement des anticorps fonctionnels d'IgG, diminuant l'efficacité des réactions immunitaires.

D'ailleurs, elles recensent un gène de cellules de B qui devient anormal amorti faute de TET2 et TET3, mettant en valeur à quel point le contrôle « épigénétique » critique de l'expression du gène est pour le fonctionnement sain de cellule immunitaire et l'indication pourquoi la perte de TET introduit l'oncogénèse.

L'ADN peut être desserré ou a fortement enroulé--enrouler serré amortit des gènes enterrés dans des torsions chromosomiques, alors que l'expression du gène effectue comme les bobines déroulent et l'ADN devient plus accessible. Ce procédé est influencé par les protéines de TET, qui modifient la constitution chimique de l'ADN en modifiant un groupe méthylique fixé à C, une des quatre bases d'ADN A, C, T et G. Ce soi-disant « règlement épigénétique » en modifiant l'accessibilité ou la structure d'ADN est une stratégie importante que les cellules emploient pour commuter des gènes en marche et en arrêt.

« Précédemment les gens ont su que les protéines de TET étaient impliquées en supprimant le cancer, » disent l'étude-Co-auteur Chan-Wang Jerry Lio, Ph.D., un des Co-premiers auteurs de l'étude deux. « Mais il était difficile de taquiner à l'extérieur ce qui était le fonctionnement normal des gènes de TET parce que les souris ont développé le cancer tellement rapidement quand nous les avons effacés. »

L'étude neuve évite cette édition à l'aide d'une stratégie alterne « de coup de grâce conditionnel » dans laquelle les expérimentateurs ont effacé TET2 et TET3 à la remarque mature de cellules de B à la fois de leur choix chez les souris expérimentales. Cinq jours plus tard, elles ont retiré les cellules de B de la souris et ont réalisé une batterie d'essais moléculaires pour comparer leur activité aux cellules de B dérivées des souris normales chez lesquelles TET2 et TET3 sont restés intacts.

Une différence critique était qu'une fois stimulées par un agent pathogène expérimental, les cellules de B de mutant qui ont manqué TET2 et le TET3 ont produit une surabondance d'une classe de l'anticorps IgM appelé, alors que les cellules normales de Control-B ont battu à l'extérieur des anticorps plus efficaces classifiés comme IgG ou « gammaglobuline ».

Les « anticorps viennent dans différentes « saveurs », explique Vipul Shukla, Ph.D., l'autre Co-premier auteur de l'étude. « La saveur normale (IgM) réalise une fonction faible d'activer d'autres cellules immunitaires. Ainsi une fois qu'une cellule de B normale rencontre un agent pathogène, elle essaye de convertir des anticorps d'IgM en saveur plus avantageuse pour monter une réponse immunitaire efficace. »

Que la saveur « avantageuse », connue des Immunologue comme IgG, constitue ~75% de tous les anticorps sont ont trouvé en sérum humain normal et ce que vous avez reçu si vous obteniez jamais un coup de feu de immunité-amplification de gammaglobuline.

Les cellules de B en bonne santé n'ont aucun problème convertir l'IgM en IgG utilisant une « commutation de classe » appelée de gène de tour inné de retouche, dans laquelle les outils de protéine coupent à l'extérieur des régions d'IgM-détail dans un brin d'ADN et les collent d'un coup de ciseaux alors dans des séquences d'ADN analogues d'IgG. Que la manoeuvre produit a recombiné les gènes qui les anticorps exprès d'IgG, qui à la différence de l'IgM, soyez capable de neutraliser des agents pathogènes, aidant d'autres cellules identifie des envahisseurs (cellules cancéreuses y compris), et mettre à jour le bien-être d'un organisme.

Et c'est où TET entre. Le groupe de Rao a constaté que les cellules de B de mutant manquant de TET2 et de TET3 renversent ce contact seulement mauvais et demeurent au lieu collées préparant des anticorps d'IgM parce qu'elles manquent de l'épissoir du requis ADN. Particulièrement, les cellules de mutant manquant de TET2 et de TET3 n'effectuent pas assez d'une protéine AID appelée, qui accomplit réellement le tour IgM-à-IgG de épissure, simplement parce que TET2 et TET3 n'étaient pas procurables au demethylate et par conséquent n'améliorent pas l'expression du gène d'AIDE. En cellules de mutant manquant de TET2 et de TET3, les restes susceptibles de gène d'AIDE méthylés, inaccessibles et silencieux, permettant à des anticorps d'IgM de prédominer.

Une incapacité d'exécuter la commutation de type a des conséquences cliniques : les patients qui héritent des mutations dans le gène d'AIDE (qui chez l'homme est AICDA appelé) souffrent un syndrome hyper appelé du déficit immunitaire IgM, dans lequel leurs cellules de B ne peuvent pas effectuer la conversion normale de l'IgM en anticorps d'IgG. Ces personnes sont plus vulnérables à l'infection sévère et à la malignité.

Des gènes de TET n'ont pas été encore impliqués dans le syndrome hyper d'IgM. Mais la révélation que le gène d'AIDE est un objectif de TET semble raisonnable immunologique incontestable à Lio dans ce contexte. « TET2 est le plus souvent le gène muté dans des cancers de sang comprenant de grands lymphomes diffus de cellules de B, qui propose qu'il retienne l'étape progressive de cancer en cellules de B normales » qu'il dit. « D'une manière primordiale, la pleine activité des protéines de TET exige la vitamine C. Notre étude peut expliquer comment une alimentation saine peut améliorer notre réaction immunitaire. »

Shukla concourt. Des « protéines de TET sont souvent empêchées dans les cancers, y compris des cancers dérivés des cellules de B adressées ici, » il dit. « Un raisonnement important pour cet article était de recenser le fonctionnement normal des protéines de TET de sorte que nous comprennions mieux pourquoi les cancers se développent quand des gènes de TET sont retenus. »

Source : https://www.lji.org/