Le proteine di TET contribuiscono a regolamentare l'attività di gene vitale per produzione normale dell'anticorpo

Una famiglia delle proteine soppressive del cancro, conosciuta come le proteine di TET, contribuisce a regolamentare l'attività di gene via la loro influenza sull'architettura cromosomica. Tuttavia, finora non era interamente chiaro come i geni sono stati attivati dalle proteine di TET per assicurarsi che le celle eseguissero efficientemente le loro funzioni normali.

Il gruppo dell'istituto di La Jolla per il ricercatore Anjana Rao, Ph.D, indirizzi di immunologia che interrogano nell'emissione del 26 aprile 2019 dell'immunologia di scienza del giornale. Riferiscono quell'eliminazione genetica, o la mutazione, di TET2 e di TET3 in linfociti B del mouse ammortizza giù la generazione di anticorpi funzionali di IgG, facente diminuire l'efficacia delle risposte immunitarie.

Inoltre, identificano un gene del linfocita B che è aberrante fatto tacere in assenza di TET2 e di TET3, evidenziante come il controllo “epigenetico„ critico di espressione genica è per la funzione sana delle cellule immuni e suggerire perché la perdita di TET promuove l'oncogenesi.

Il DNA può essere senza bloccare o strettamente si è arrotolato--l'avvolgimento stretto fa tacere i geni sepolti all'interno delle torsioni cromosomiche, mentre l'espressione genica continua mentre le spirali si svolgono ed il DNA diventa più accessibile. Questo trattamento è influenzato dalle proteine di TET, che modificano la struttura chimica di DNA alterando un gruppo metilico fissato alla C, una delle quattro basi A, C, T e G. del DNA. Questo cosiddetto “regolamento epigenetico„ alterando l'accessibilità o la struttura del DNA è una strategia importante che le celle usano per passare i geni in funzione e a riposo.

“Precedentemente la gente ha saputo che le proteine di TET sono state comprese nella soppressione del cancro,„ dice l'studio-co-autore Chan-Wang Jerry Lio, il Ph.D., uno dei co-primi autori dello studio due. “Ma era difficile da prendere in giro fuori che cosa la funzione normale dei geni di TET era perché i mouse hanno sviluppato così rapido il cancro quando li abbiamo cancellati.„

Il nuovo studio aggira questa emissione usando “una strategia alterna di espulsione condizionale„ in cui gli sperimentatori hanno cancellato TET2 e TET3 nel punto maturo dei linfociti B per volta della loro scelta in mouse sperimentali. I cinque giorni più successivamente, hanno eliminato i linfociti B del mouse ed hanno eseguito una batteria delle prove molecolari per paragonare la loro attività ai linfociti B derivati dai mouse normali in cui TET2 e TET3 sono rimanere intatti.

Una differenza critica era che una volta stimolati da un agente patogeno sperimentale, i linfociti B mutanti che mancavano di TET2 e TET3 hanno prodotto una sovrabbondanza di classe A di IgM chiamato anticorpo, mentre le celle normali del Control-B hanno sbattuto fuori gli anticorpi più efficaci classificati come IgG o “gammaglobulina„.

“Gli anticorpi vengono “nei sapori differenti„„, spiega Vipul Shukla, il Ph.D., l'altro co-primo autore dello studio. “Il sapore standard (IgM) fa un processo difficile di attivazione delle altre celle immuni. Così una volta che un linfocita B normale incontra un agente patogeno, prova a convertire gli anticorpi di IgM in sapore più utile per montare un'efficace risposta immunitaria.„

Che il sapore “utile„, conosciuto agli immunologi come IgG, costituisce ~75% di tutti gli anticorpi hanno trovato in siero umano normale e sono che cosa avete ricevuto se otteneste mai uno scatto d'amplificazione della gammaglobulina.

I linfociti B in buona salute non hanno problema convertire IgM in IgG facendo uso di un gene innato che modificano “la commutazione della classe„ chiamata trucco, in cui gli strumenti della proteina tagliano fuori le regioni IgM-specifiche in un filo del DNA e poi inseriscono nelle sequenze analoghe del DNA di IgG. Che la manovra crea ha ricombinato i geni che anticorpi precisi di IgG, che a differenza di IgM, sia capace di neutralizzazione degli agenti patogeni, aiutanti altre celle riconosce gli invasori (cellule tumorali comprese) ed il mantenimento del benessere di un organismo.

E quello è dove TET entra. Il gruppo di Rao ha trovato che i linfociti B mutanti che mancano di TET2 e di TET3 lanciano soltanto male questa opzione ed invece rimangono attaccati preparando gli anticorpi di IgM perché mancano dello strumento di impionbatura del DNA di requisito. Specificamente, le celle mutanti che mancano di TET2 e di TET3 non fanno abbastanza di una proteina chiamata l'AID, che realmente esegue IgM--Ig'al trucco d'impionbatura, semplicemente perché TET2 e TET3 non erano disponibili a demethylate e quindi non migliorano l'espressione del gene dell'AIUTO. In che celle mutanti che mancano di TET2 e di TET3, il resti probabile del gene dell'AIUTO metilato, inaccessibile e silenzioso, permettendo che gli anticorpi di IgM predominino.

Un'incapacità di eseguire la commutazione della classe ha conseguenze cliniche: i pazienti che ereditano le mutazioni nel gene dell'AIUTO (che in esseri umani è chiamato AICDA) soffrono un'immunodeficienza chiamata iper sindrome di IgM, in cui i loro linfociti B non possono fare la conversione normale di IgM agli anticorpi di IgG. Quelle persone sono più vulnerabili all'infezione severa ed a malignità.

I geni di TET ancora non sono stati implicati nell'iper sindrome di IgM. Ma la rivelazione che il gene dell'AIUTO è un obiettivo di TET ha significato immunologico incontestabile a Lio in questo contesto. “TET2 è il più delle volte il gene mutato nei cancri di sangue compreso i grandi linfomi diffusi del linfocita B, che suggerisce che reprima la progressione del cancro in linfociti B normali„ che dice. “Più d'importanza, l'attività completa delle proteine di TET richiede la vitamina C. Il nostro studio può spiegare come una dieta sana può migliorare la nostra risposta immunitaria.„

Shukla concorda. “Le proteine di TET sono inibite spesso nei cancri, compreso i cancri derivati dai linfociti B arringati qui,„ dice. “Una spiegazione razionale importante per questo documento era di identificare la funzione normale delle proteine di TET in modo che capissimo meglio perché i cancri si sviluppano quando i geni di TET sono repressi.„

Sorgente: https://www.lji.org/