As proteínas de TET ajudam a regular a actividade de gene vital para a produção normal do anticorpo

Uma família de proteínas supressivos do cancro, conhecida como proteínas de TET, ajuda a regular a actividade de gene através de sua influência na arquitetura cromossomática. Contudo, até aqui não era inteiramente claro como os genes foram activados por proteínas de TET para se certificar de que as pilhas executam suas funções normais eficientemente.

A equipe do instituto de La Jolla para o investigador Anjana Rao da imunologia, Ph.D, endereços que questionam na introdução do 26 de abril de 2019 da imunologia da ciência do jornal. Relatam esse supressão genético, ou a mutação, de TET2 e de TET3 em pilhas de B do rato umedece abaixo da geração de anticorpos funcionais de IgG, diminuindo a eficácia de respostas imunes.

Além disso, identificam um gene da pilha de B que se torne silenciado aberrante na ausência de TET2 e de TET3, destacando como o controle “epigenético” crítico da expressão genética é para a função saudável da pilha imune e a sugestão em porque a perda de TET promove a oncogénese.

O ADN pode ser frouxamente ou firmemente enrolado--o bobinamento apertado silencia os genes enterrados dentro das torções cromossomáticas, quando a expressão genética continuar como as bobinas desenrolam e o ADN se torna mais acessível. Este processo é influenciado pelas proteínas de TET, que alteram a estrutura química do ADN alterando um grupo metílico anexado a C, uma das quatro bases A, C, T e G. do ADN. Este “regulamento epigenético assim chamado” alterando a acessibilidade ou a estrutura do ADN é uma estratégia principal em que as pilhas se usem para comutar genes e fora de.

“Previamente os povos souberam que as proteínas de TET estiveram envolvidas em suprimir o cancro,” dizem o estudo-co-autor Chan-Wang Jerry Lio, Ph.D., um dos co-primeiros autores do estudo dois. “Mas era difícil amolar para fora o que a função normal de genes de TET era porque os ratos desenvolveram o cancro tão ràpida quando nós suprimimos d.”

O estudo novo contorna esta edição usando “uma estratégia alternativa do nocaute condicional” em que os experimentadores suprimiram de TET2 e de TET3 em pilhas de B maduras em um ponto do tempo de sua escolha em ratos experimentais. Cinco dias mais tarde, removeram as pilhas de B do rato e executaram uma bateria de testes moleculars para comparar sua actividade com as pilhas de B derivadas dos ratos normais em que TET2 e TET3 permaneceram intactos.

Uma diferença crítica era que quando estimuladas por um micróbio patogénico experimental, as pilhas de B do mutante que faltaram TET2 e TET3 produziram uma superabundância de uma classe de IgM chamado anticorpo, visto que os anticorpos mais eficazes para fora agitados do Controlo-B pilhas normais classificados como IgG ou “gamaglobulina”.

Os “anticorpos vêm “em sabores diferentes””, explicam Vipul Shukla, Ph.D., o outro co-primeiro autor do estudo. “O sabor padrão (IgM) faz um trabalho deficiente de ativar outras pilhas imunes. Assim uma vez que uma pilha de B normal encontra um micróbio patogénico, tenta converter anticorpos de IgM a um sabor mais benéfico para montar uma resposta imune eficaz.”

Que o sabor “benéfico”, conhecido aos imunologista como IgG, constitui ~75% de todos os anticorpos encontraram no soro humano normal e são o que você recebeu se você obteve nunca um tiro deimpulso da gamaglobulina.

As pilhas de B saudáveis não têm nenhum problema converter IgM a IgG usando um gene inato que edita da “o interruptor chamado truque classe”, em que as ferramentas da proteína cortam para fora regiões IgM-específicas em uma costa do ADN e as colam então em seqüências análogas do ADN de IgG. Que a manobra cria recombined os genes que os anticorpos expressos de IgG, que ao contrário de IgM, seja capaz de neutralizar os micróbios patogénicos, ajudando outras pilhas reconhece os invasores (que incluem células cancerosas), e a manutenção do bem estar de um organismo.

E isso é o lugar aonde TET entra. O grupo de Rao encontrou que as pilhas de B do mutante que faltam TET2 e TET3 lançam este interruptor somente deficientemente e permanecem pelo contrário coladas fazendo anticorpos de IgM porque faltam a ferramenta de emenda do ADN do requisito. Especificamente, as pilhas do mutante que faltam TET2 e TET3 não fazem bastante de uma proteína chamada AUXÍLIO, que executa realmente IgM--IgG ao truque de emenda, simplesmente porque TET2 e TET3 não estavam disponíveis ao demethylate e daqui não aumentam a expressão do gene do AUXÍLIO. Nas pilhas do mutante que faltam TET2 e TET3, as sobras prováveis do gene do AUXÍLIO misturadas, inacessíveis e silenciosas, permitindo que os anticorpos de IgM predominem.

Uma incapacidade executar o interruptor da classe tem conseqüências clínicas: os pacientes que herdam mutações no gene do AUXÍLIO (que nos seres humanos é chamado AICDA) sofrem uma deficiência imune chamada a síndrome hyper de IgM, em que suas pilhas de B não podem fazer a conversão normal de IgM aos anticorpos de IgG. Aqueles indivíduos são mais vulneráveis à infecção severa e à malignidade.

Os genes de TET não foram implicados ainda na síndrome hyper de IgM. Mas a revelação que o gene do AUXÍLIO é um alvo de TET faz o sentido imunológico inquestionável a Lio neste contexto. “TET2 é mais frequentemente o gene transformado nos cancros de sangue que incluem grandes linfomas difusos da pilha de B, que sugere que contenha a progressão do cancro em pilhas de B normais” que diz. “Mais importante, a actividade completa de proteínas de TET exige a vitamina C. Nosso estudo pode explicar como uma dieta saudável pode aumentar nossa resposta imune.”

Shukla coincide. De “as proteínas TET são inibidas frequentemente nos cancros, incluindo os cancros derivados das pilhas de B endereçadas aqui,” diz. “Uma base racional importante para este papel era identificar a função normal de proteínas de TET de modo que nós compreendêssemos melhor porque os cancros se tornam quando os genes de TET são contidos.”

Source: https://www.lji.org/