Las proteínas de TET ayudan a regular la actividad de gen vital para la producción normal del anticuerpo

Una familia de proteínas represivas del cáncer, conocida como proteínas de TET, ayuda a regular actividad de gen vía su influencia en la configuración cromosómica. Sin embargo, hasta ahora no estaba totalmente sin obstrucción cómo los genes fueron activados por las proteínas de TET para asegurarse de que las células realizan sus funciones normales eficientemente.

Las personas del instituto de La Jolla para el investigador Anjana Rao, Ph.D, direccionamientos de la inmunología que preguntan en la aplicación del 26 de abril de 2019 la inmunología de la ciencia del gorrón. Denuncian esa supresión genética, o la mutación, de TET2 y de TET3 en células de B del ratón amortigua abajo de la generación de anticuerpos funcionales de IgG, disminuyendo la eficacia de inmunorespuestas.

Por otra parte, determinan un gen del linfocito B que aberrantemente se imponga silencio en ausencia de TET2 y de TET3, destacando cómo el mando “epigenético” crítico de la expresión génica está para la función sana de la célula inmune y hacer alusión a porqué la baja de TET asciende oncogénesis.

La DNA puede estar flojo o enrolló apretado--el enrollar apretado impone silencio a los genes soterrados dentro de torsiones cromosómicas, mientras que procede la expresión génica como las bobinas desenrollan y la DNA llega a ser más accesible. Este proceso es influenciado por las proteínas de TET, que modifican la estructura química de la DNA alterando a un grupo metílico sujetado a C, una de las cuatro bases A, C, T y G. de la DNA. Esta supuesta “regla epigenética” alterando accesibilidad o la estructura de la DNA es una estrategia importante que las células utilizan para cambiar genes por intervalos.

“La gente sabía previamente que las proteínas de TET estuvieron implicadas en la supresión del cáncer,” dice al estudio-co-autor Chan-Wang Jerry Lio, Ph.D., uno de los co-primeros autores del estudio dos. “Solamente era difícil tomar el pelo fuera cuáles la función normal de los genes de TET era porque los ratones desarrollaron el cáncer tan rápidamente cuando los suprimimos.”

El nuevo estudio evita esta entrega usando una estrategia alterna del “golpe de gracia condicional” en la cual los experimentadores suprimieron TET2 y TET3 en punto maduro de las células de B al mismo tiempo de su opción en ratones experimentales. Cinco días después, quitaron las células del B del ratón y realizaron una batería de pruebas moleculares para comparar su actividad con las células de B derivadas de los ratones normales en los cuales TET2 y TET3 permanecían intacto.

Una diferencia crítica era que cuando eran estimuladas por un patógeno experimental, las células de B del mutante que faltaron TET2 y TET3 produjeron una superabundancia de una clase de IgM llamado anticuerpo, mientras que los anticuerpos más efectivos fuera agitados las células normales de Control-B clasificados como IgG o “gamaglobulina”.

Los “anticuerpos vienen en diversos “sabores””, explican Vipul Shukla, Ph.D., el otro co-primer autor del estudio. “El sabor estándar (IgM) hace un trabajo pobre de activar otras células inmunes. Tan una vez que un linfocito B normal encuentra un patógeno, intenta convertir los anticuerpos de IgM a un sabor más beneficioso para montar una inmunorespuesta efectiva.”

Que el sabor “beneficioso”, sabido a los inmunologistas como IgG, constituye el ~75% de todos los anticuerpos encontraron en suero humano normal y son lo que usted recibió si usted consiguió nunca un tiro de la gamaglobulina inmunidad-que reforzaba.

Las células de B sanas no tienen ningún problema el convertir de IgM a IgG usando un gen natural que corrige la “transferencia llamada truco de la clase”, en la cual las herramientas de la proteína cortan con tijeras fuera regiones IgM-específicas en un cabo de la DNA y después las pegan en series análogas de la DNA de IgG. Que la maniobra crea recombinó los genes que los anticuerpos expresos de IgG, que a diferencia de IgM, sea capaz de neutralizar patógeno, ayudando a otras células reconoce invasores (células cancerosas incluyendo), y mantener el bienestar de un organismo.

Y aquí es adonde viene TET hacia adentro. El grupo de Rao encontró que las células de B del mutante que faltan TET2 y TET3 mueven de un tirón este interruptor solamente mal y en lugar de otro siguen adheridas haciendo los anticuerpos de IgM porque faltan la herramienta que empalma de la DNA del requisito. Específicamente, las células del mutante que faltan TET2 y TET3 no hacen suficientes de una proteína llamada AID, que ejecuta real IgM--IgG a truco que empalma, simple porque TET2 y TET3 no estaban disponibles para el demethylate y por lo tanto no aumentan la expresión del gen del SOCORRO. En las células del mutante que faltan TET2 y TET3, el gen del SOCORRO sigue siendo probablemente desnaturalizado, inaccesible y silencioso, permitiendo que los anticuerpos de IgM predominen.

Una incapacidad para realizar la transferencia de la clase tiene consecuencias clínicas: los pacientes que heredan mutaciones en el gen del SOCORRO (que en seres humanos se llama AICDA) sufren una deficiencia inmune llamada el síndrome híper de IgM, en el cual sus células de B no pueden hacer la conversión normal de IgM a los anticuerpos de IgG. Esos individuos son más vulnerables a la infección severa y a la malignidad.

Los genes de TET todavía no se han implicado en el síndrome híper de IgM. Pero la revelación que el gen del SOCORRO es un objetivo de TET tiene sentido inmunológico indiscutible a Lio en este contexto. “TET2 es lo más frecuentemente el gen transformado en cánceres de sangre incluyendo linfomas grandes difusos del linfocito B, que sugiere que refrene la progresión del cáncer en células de B normales” que él dice. “Más importantemente, la actividad completa de las proteínas de TET requiere vitamina C. Nuestro estudio puede explicar cómo una dieta sana puede aumentar nuestra inmunorespuesta.”

Shukla concurre. Las “proteínas de TET se inhiben a menudo en cánceres, incluyendo los cánceres derivados de las células de B dirigidas aquí,” él dice. “Un análisis razonado importante para este papel era determinar la función normal de las proteínas de TET de modo que entendamos mejor porqué los cánceres se convierten cuando se refrenan los genes de TET.”

Fuente: https://www.lji.org/