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Les inhibiteurs de récepteur de l'angiotensine pourraient améliorer la réaction à l'immunothérapie du cancer

Une équipe de recherche aboutie par des chercheurs chez Massachusetts General Hospital (MGH) et Massachusetts Institute of Technology (MIT) a constaté que la combinaison d'une version spécialisée d'un médicament d'antihypertension avec les inhibiteurs immunisés de point de reprise pourrait augmenter l'efficacité des immunothérapies du cancer. Comme décrit dans leur état publié dans PNAS, la demande de règlement de combinaison a amélioré de manière significative la réaction et la survie de tumeur dans plusieurs modèles de souris du cancer du sein, un de plusieurs types de tumeur solide qui ont résisté aux effets de l'immunothérapie.

« Bien que l'immunothérapie a révolutionné la demande de règlement de quelques types de cancer, plus de 80 pour cent de malades du cancer ont une maladie qui ne répondra pas à ces seuls traitements, » disent le Co-fil auteur Vikash P. Chauhan, PhD, ancien des laboratoires de Steele de la biologie de tumeur dans le service de MGH de l'oncologie de radiothérapie et maintenant d'un boursier post-doctoral à l'institut de Koch pour la cancérologie intégratrice au MIT. « Beaucoup de questions demeurent au sujet de pourquoi les tumeurs de ces patients ne répondent pas, mais nos découvertes indiquent une réponse potentielle - que le micro-environnement de tumeur peut bloquer l'entrée des lymphocytes de T et gêner leur fonctionnement, faisant défaillir des immunothérapies. Nous prouvons que ce type d'immunodépression peut être renversé en reprogrammant le micro-environnement avec les inhibiteurs appelés de récepteur de l'angiotensine de médicaments. »

Des fibroblastes cancer-associés appelés de cellules (CAFs) sont connus pour empêcher des réactions immunitaires antitumorales et d'autres traitements du cancer de plusieurs voies. Ils contribuent à un habillage de la matrice extracellulaire faite en fibres collagéniques et hyaluronan qui bloque matériel l'entrée des cellules de T, comprime des vaisseaux sanguins et augmente des stress environnementaux tels que de pH faible et hypoxie - qui introduisent l'activité des cellules de T de réglementation qui suppriment la réaction immunitaire et augmentent l'expression des protéines immunisées de point de reprise. Les CAF immunodépresseurs sécrètent également les facteurs qui augmentent l'activité à cellule T de réglementation tout en évitant l'entrée des cellules de T CD8 antitumorales.

D'autres formes des CAF peuvent améliorer la réaction immunitaire, soulevant la possibilité de reprogrammer les cellules d'immunodépresseur aux conditions immunostimulatory. Tandis que les inhibiteurs de récepteur de l'angiotensine (ARBs) peuvent reprogrammer des CAF d'un active à un état de repos, leur capacité de changer les fonctionnements immunomodulateurs des cellules est inconnue. De plus, les effets systémiques d'ARBs, le responsable parmi lesquels est réduction de pression sanguine, pourraient limiter leur utilisation sûre dans le traitement du cancer.

Dans un premier temps dans leur enquête, les chercheurs ont développé une voie de livrer ARBs seulement au micro-environnement de tumeur. Commençant par produire une bibliothèque de plus de 1.000 polymères a considéré d'être sensible au pH environnemental, ils a recensé ceux qui ont décomposé dans l'environnement acide et de pH faible autour des tumeurs mais est resté stable aux niveaux plus d'un pH élevé trouvés en tissu sain. Ils ont alors lié un ARB au pH-sélecteur de ces polymères, produisant un ARB tumeur-micro-environnement-activé (TMA-ARB).

Les expériences utilisant trois modèles différents de souris de cancer du sein ont indiqué cela :

  • TMA-ARBs s'accumulent dans les tumeurs aux niveaux sept fois plus grandes qu'égalez les doses d'ARBs libre et déchargez ARBs dans la tumeur, avec peu d'effet sur la pression sanguine.
  • TMA-ARBs normalisent le micro-environnement de tumeur - réduisant l'expression de collagène, la tension solide et le compactage de vaisseau sanguin - davantage que libérez ARBs.
  • TMA-ARBs induisent des changements de l'expression du gène indiquant l'inversion de l'immunodépression et activent des voies immunosupportive dans le micro-environnement de tumeur.
  • La combinaison de TMA-ARBs avec les inhibiteurs immunisés de point de reprise a comme conséquence une stimulation plus grande de réaction immunitaire antitumorale que l'un ou l'autre seul de traitement.
  • TMA-ARBs a amélioré l'efficacité des inhibiteurs immunisés de point de reprise, menant à la réaction sensiblement améliorée dans les modèles du cancer du sein primaire et à la survie étendue dans les modèles métastatiques.

« Bien que le TMA-ARB neuf que nous avons développé n'est pas encore cliniquement procurable, là est beaucoup ARBs dans l'utilisation clinique pour l'hypertension. Ainsi il est possible que certains puissent repurposed en combination avec les inhibiteurs immunisés de point de reprise pour le traitement du cancer, » dit le Co-sénior Rakesh K Jain auteur, PhD, directeur des laboratoires de Steele à MGH et A.W. Cook professeur de l'oncologie de radiothérapie à la Faculté de Médecine de Harvard. « Continuant sur nos premiers travaux constatant que l'ARB losartan pourrait améliorer la distribution de la chimiothérapie aux modèles de souris du sein et du cancer pancréatique, collègues au MGH avaient conduit un test clinique combinant ce médicament avec la chimiothérapie et la radiothérapie pour le cancer pancréatique, les résultats dont sont prévus être publiés bientôt. Nous maintenant planification pour vérifier ARBs en combination avec les inhibiteurs immunisés de point de reprise et sommes excités pour voir si ces découvertes précliniques traduiront en soins aux patients. »

le Co-sénior auteur Robert Langer, ScD, professeur d'institut de Koch au MIT, ajoute, « vu qu'environ un quart de tumeurs humaines ont la quantité excessive de modification, TMA-ARBs ont le potentiel de bénéficier un grand nombre de malades du cancer. Mais le potentiel plus grand des conjugués pH-sensibles de médicament-polymère que nous avons effectués excite également. Cette bibliothèque des polymères hautement pH-sensibles a été réglée pour la distribution tumeur-sélectrice de médicament, et ce travail indique que ces matériaux pourraient être employés pour améliorer beaucoup de différents médicaments de types de cancer au delà d'ARBs. »