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Gli stampi del ricevitore dell'angiotensina potrebbero migliorare la risposta ad immunoterapia del cancro

Un gruppo di ricerca piombo dai ricercatori al policlinico di Massachusetts (MGH) ed a Massachusetts Institute of Technology (MIT) ha trovato che combinare una versione specializzata di una droga di antihypertension con gli stampi immuni del controllo potrebbe aumentare l'efficacia delle immunoterapie del cancro. Come descritto nel loro rapporto pubblicato in PNAS, il trattamento di combinazione ha migliorato significativamente la risposta e la sopravvivenza del tumore in parecchi modelli del mouse di cancro al seno, uno di parecchi tipi di tumori solidi che hanno resistito agli effetti di immunoterapia.

“Sebbene l'immunoterapia abbia rivoluzionato il trattamento di alcuni tipi di cancri, più di 80 per cento dei malati di cancro hanno una malattia che non risponderà a queste terapie da solo,„ dicono il co-cavo l'autore Vikash P. Chauhan, PhD, precedentemente dei laboratori di Steele di biologia del tumore nel dipartimento di MGH dell'oncologia di radiazione ed ora di un collega postdottorale all'istituto di Koch per ricerca sul cancro integrante al MIT. “Molte domande rimangono circa perché i tumori di questi pazienti non rispondono, ma i nostri risultati indicano una risposta potenziale - che il microenvironment del tumore può bloccare l'entrata dei linfociti T ed ostacolare la loro funzione, inducente le immunoterapie a venire a mancare. Indichiamo che questo tipo di immunosoppressione può essere invertito riprogrammando il microenvironment con le droghe chiamate stampi del ricevitore dell'angiotensina.„

Le celle chiamate fibroblasti Cancro-associati (CAFs) sono conosciute per inibire le risposte immunitarie antitumorali ed altre terapie del cancro in parecchi modi. Contribuiscono ad un'accumulazione della matrice extracellulare fatta delle fibre del collageno e hyaluronan che blocca fisicamente l'entrata delle celle di T, comprime i vasi sanguigni ed aumenta gli stress ambientali come a basso pH e dell'ipossia - di cui tutt'e due promuovono l'attività delle celle di T regolarici che sopprimono la risposta immunitaria ed aumentano l'espressione delle proteine immuni del controllo. L'immunosoppressivo i CAM egualmente secerne i fattori che aumentano l'attività a cellula T regolatrice mentre impediscono l'entrata delle celle di T antitumorali CD8.

Altri moduli dei CAM possono migliorare la risposta immunitaria, sollevante la possibilità di riprogrammare le celle dall'immunosoppressivo agli stati immunostimulatory. Mentre gli stampi del ricevitore dell'angiotensina (ARBs) possono riprogrammare i CAM da un attivo ad uno stato tranquillo, la loro capacità di cambiare le funzioni immunomodulatory delle cellule è sconosciuta. Inoltre, gli effetti sistematici di ARBs, il capo fra cui è riduzione della pressione sanguigna, potrebbero limitare la loro sicurezza di utilizzo nella terapia del cancro.

In un primo tempo nella loro ricerca, i ricercatori hanno sviluppato un modo consegnare ARBs soltanto al microenvironment del tumore. Iniziando creando una libreria di più di 1.000 polimeri ha creduto per essere sensibile a pH ambientale, essi ha identificato quelli che hanno ripartito nell'ambiente acido e a basso pH intorno ai tumori ma è rimanere stabile ai livelli più a pH elevato trovati in tessuto sano. Poi hanno collegato un ARB al pH-più selettivo di questi polimeri, creando un ARB tumore-microenvironment-attivato (TMA-ARB).

Gli esperimenti che utilizzano tre modelli differenti del mouse di cancro al seno hanno rivelato quello:

  • TMA-ARBs si accumula in tumori ai Livelli sette volte maggiori di uguagli le dosi di ARBs libero e scarichi ARBs nel tumore, con scarso effetto su pressione sanguigna.
  • TMA-ARBs normalizza il microenvironment del tumore - diminuendo espressione del collageno, sforzo solido e compressione del vaso sanguigno - di più di liberi ARBs.
  • TMA-ARBs induce i cambiamenti nell'espressione genica che indica l'inversione di immunosoppressione ed attiva le vie immunosupportive nel microenvironment del tumore.
  • Combinando TMA-ARBs con gli stampi immuni del controllo provoca il maggior stimolo della risposta immunitaria antitumorale che qualsiasi terapia da solo.
  • TMA-ARBs ha migliorato l'efficacia degli stampi immuni del controllo, piombo alla risposta significativamente migliore nei modelli di cancro al seno primario ed alla sopravvivenza estesa nei modelli metastatici.

“Sebbene il nuovo TMA-ARB che ci siamo sviluppati non sia ancora clinicamente disponibile, là è molto ARBs nell'uso clinico per ipertensione. Così è possibile che alcuni possano essere repurposed congiuntamente agli stampi immuni del controllo per la terapia del cancro,„ dice Rakesh co-senior K Jain autore, PhD, Direttore dei laboratori di Steele a MGH ed il A.W. Cook professore dell'oncologia di radiazione alla facoltà di medicina di Harvard. “Continuando sul nostro lavoro più in anticipo che trova che il ARB losartan potrebbe migliorare la consegna della chemioterapia ai modelli del mouse del petto e del cancro del pancreas, colleghi al MGH stanno conducendo un test clinico che combina quella droga con la radioterapia e della chemioterapia per cancro del pancreas, i risultati di cui si pensano che pubblicassero presto. Ora pianificazione provare ARBs congiuntamente agli stampi immuni del controllo e siamo eccitati per vedere se questi risultati preclinici tradurranno in cura paziente.„

l'autore Robert Co-senior Langer, ScD, professore dell'istituto di Koch al MIT, aggiunge, “poichè circa un quarto dei tumori umani ha eccessiva quantità di matrice, TMA-ARBs ha il potenziale di avvantaggiare tantissimi malati di cancro. Ma il più vasto potenziale ai dei coniugati che pH sensibili del droga polimero abbiamo fatto egualmente sta eccitando. Questa libreria ai dei polimeri altamente pH sensibili è stata adattata per la consegna tumore-selettiva della droga e questo lavoro indica che questi materiali potrebbero essere usati per migliorare molti tipi differenti di droghe di cancro oltre ARBs.„