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Os construtores do receptor do Angiotensin poderiam melhorar a resposta à imunoterapia do cancro

Uma equipa de investigação conduzida por investigador no Hospital Geral de Massachusetts (MGH) e em Massachusetts Institute of Technology (MIT) encontrou que combinar uma versão especializada de uma droga do antihypertension com os construtores imunes do ponto de verificação poderia aumentar a eficácia de imunoterapias do cancro. Como descrito em seu relatório publicado em PNAS, o tratamento da combinação melhorou significativamente a resposta e a sobrevivência do tumor em diversos modelos do rato do cancro da mama, um de diversos tipos de tumor contínuo que resistiram os efeitos da imunoterapia.

“Embora a imunoterapia revolucionou o tratamento de alguns tipos de cancro, mais de 80 por cento das pacientes que sofre de cancro têm uma doença que não responda a estas terapias apenas,” dizem o co-chumbo autor Vikash P. Chauhan, PhD, anteriormente dos laboratórios de Steele da biologia do tumor no departamento de MGH da oncologia da radiação e agora de um companheiro pos-doctoral no instituto de Koch para a investigação do cancro Integrative no MIT. “Muitas perguntas permanecem sobre porque os tumores destes pacientes não respondem, mas nossos resultados apontam a uma resposta potencial - que o microambiente do tumor pode obstruir a entrada de linfócitos de T e impedir sua função, fazendo com que as imunoterapias falhem. Nós mostramos que este tipo de immunosuppression pode ser invertido reprogramming o microambiente com as drogas chamadas construtores do receptor do angiotensin.”

As pilhas chamadas fibroblasto cancro-associados (CAFs) são sabidas para inibir respostas imunes antitumorosas e outras terapias do cancro em diversas maneiras. Contribuem a um acúmulo da matriz extracelular feita de fibras do colagénio e hyaluronan que obstruem fisicamente a entrada de pilhas de T, comprimem vasos sanguíneos e aumentam esforços ambientais tais como o baixo pH e a hipóxia - ambo promovem a actividade das pilhas de T reguladoras que suprimem a resposta imune e aumentam a expressão de proteínas imunes do ponto de verificação. Os CAF Immunosuppressive igualmente segregam os factores que aumentam a actividade de célula T reguladora ao impedir a entrada de pilhas de T CD8 antitumorosas.

Outros formulários dos CAF podem aumentar a resposta imune, levantando a possibilidade de reprograming as pilhas de immunosuppressive aos estados immunostimulatory. Quando os construtores do receptor do angiotensin (ARBs) puderem reprogram CAF de um active a um estado quieto, sua capacidade para mudar as funções immunomodulatory das pilhas é desconhecida. Além, os efeitos sistemáticos de ARBs, o chefe entre que é redução na pressão sanguínea, poderiam limitar seu uso seguro na terapia do cancro.

Em primeiro em sua investigação, os investigador desenvolveram uma maneira de entregar ARBs somente ao microambiente do tumor. Começando criando uma biblioteca de mais de 1.000 polímeros acreditou para ser sensível ao pH ambiental, eles identificou aqueles que dividiram no ácido, ambiente de baixo-pH em torno dos tumores mas permaneceu estável a níveis mais altos do pH encontrados no tecido saudável. Ligaram então um ARB ao pH-mais selectivo destes polímeros, criando um ARB tumor-microambiente-ativado (TMA-ARB).

As experiências que utilizam três modelos diferentes do rato do cancro da mama revelaram aquela:

  • TMA-ARBs acumula nos tumores a níveis sete vezes maiores do que iguale doses de ARBs livre e libera ARBs no tumor, com pouco efeito na pressão sanguínea.
  • TMA-ARBs normaliza o microambiente do tumor - reduzindo a expressão do colagénio, o esforço contínuo e a compressão do vaso sanguíneo - mais do que livre ARBs.
  • TMA-ARBs induz mudanças na expressão genética que indica a reversão do immunosuppression e activa caminhos immunosupportive no microambiente do tumor.
  • Combinar TMA-ARBs com os construtores imunes do ponto de verificação conduz à maior estimulação da resposta imune antitumorosa do que uma ou outra terapia apenas.
  • TMA-ARBs melhorou a eficácia de construtores imunes do ponto de verificação, conduzindo à resposta significativamente melhorada nos modelos do cancro da mama preliminar e à sobrevivência estendida em modelos metastáticos.

“Embora o TMA-ARB que novo nós desenvolvemos não está ainda clìnica disponível, lá é muito ARBs no uso clínico para a hipertensão. Assim é possível que alguns podem ser repurposed em combinação com construtores imunes do ponto de verificação para a terapia do cancro,” diz Rakesh co-superior K Jain autor, PhD, director dos laboratórios de Steele em MGH e A.W. Cozimento professor da oncologia da radiação na Faculdade de Medicina de Harvard. “Continuando em nosso trabalho mais adiantado que encontra que o ARB losartan poderia melhorar a entrega da quimioterapia aos modelos do rato do peito e do cancro do pâncreas, colegas no MGH têm conduzido um ensaio clínico que combina essa droga com a quimioterapia e a radioterapia para o cancro do pâncreas, os resultados de que são esperados ser publicados logo. Nós agora estamos planeando testar ARBs em combinação com construtores imunes do ponto de verificação e somos entusiasmado ver se estes resultados pré-clínicos traduzirão no assistência ao paciente.”

autor Robert Co-superior Langer, ScD, professor do instituto de Koch no MIT, adiciona, “dado que aproximadamente um quarto de tumores humanos têm uma quantidade excessiva de matriz, TMA-ARBs tem o potencial beneficiar um grande número pacientes que sofre de cancro. Mas o potencial mais largo dos conjugado que pH-sensíveis do droga-polímero nós fizemos igualmente está excitando. Esta biblioteca de polímeros altamente pH-sensíveis foi costurada para a entrega tumor-selectiva da droga, e este trabalho indica que estes materiais poderiam ser usados para aumentar muitos tipos diferentes de drogas de cancro além de ARBs.”