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Los moldes del receptor de la angiotensina podrían perfeccionar la reacción a la inmunoterapia del cáncer

Un equipo de investigación llevado por los investigadores en el Hospital General y (MGH) Massachusetts Institute of Technology (MIT) de Massachusetts ha encontrado que combinar una versión especializada de una droga del antihypertension con los moldes inmunes del punto de verificación podría aumentar la eficacia de las inmunoterapias del cáncer. Según lo descrito en su parte publicado en PNAS, el tratamiento de la combinación perfeccionó importante la reacción y la supervivencia del tumor en varios modelos del ratón del cáncer de pecho, uno de varios tipos de tumor sólido que han resistido los efectos de la inmunoterapia.

“Aunque la inmunoterapia ha revolucionado el tratamiento de algunos tipos de cáncer, el más de 80 por ciento de enfermos de cáncer tiene una enfermedad que no responda a estas terapias solamente,” dice el co-guía autor Vikash P. Chauhan, doctorado, antes de los laboratorios de Steele de la biología del tumor en el departamento de MGH de la oncología de la radiación y ahora de un becario postdoctoral en el instituto de Koch para la investigación de cáncer integrante en el MIT. Sigue habiendo “muchas preguntas sobre porqué no responden los tumores de estos pacientes, pero nuestras conclusión apuntan a una respuesta potencial - que el microambiente del tumor puede cegar el asiento de los linfocitos de T y obstaculizar su función, haciendo inmunoterapias fallar. Mostramos que este tipo de immunosupresión puede ser invertido reprogramando el microambiente con las drogas llamadas los moldes del receptor de la angiotensina.”

Las células llamadas los fibroblastos cáncer-asociados (CAFs) se saben para inhibir inmunorespuestas antitumores y otras terapias del cáncer de varias maneras. Contribuyen a una acumulación de la matriz extracelular hecha de fibras del colágeno y hyaluronan que ciega físicamente el asiento de las células de T, comprime los vasos sanguíneos y aumenta tensiones ambientales tales como pH inferior y la hipoxia - que ascienden la actividad de las células de T reguladoras que suprimen la inmunorespuesta y aumentan la expresión de las proteínas inmunes del punto de verificación. Los CAFs inmunosupresivos también secretan los factores que aumentan actividad reguladora del linfocito T mientras que previenen el asiento de las células de T antitumores CD8.

Otras formas de los CAFs pueden aumentar la inmunorespuesta, mencionando la posibilidad de reprogramar las células de inmunosupresivo a los estados immunostimulatory. Mientras que los moldes del receptor de la angiotensina (ARBs) pueden reprogramar los CAFs de un active a un estado quieto, su capacidad de cambiar las funciones inmunomoduladores de las células es desconocida. Además, los efectos sistémicos de ARBs, el jefe entre los cuales es reducción en la presión arterial, podrían limitar su uso seguro en terapia del cáncer.

En primer lugar en su investigación, los investigadores desarrollaron una manera de entregar ARBs solamente al microambiente del tumor. Comenzando creando una biblioteca de más de 1.000 polímeros creyó para ser sensible al pH ambiental, ellos determinó los que analizaron en el ácido, ambiente inferior-pH alrededor de tumores pero seguía siendo estable en los niveles más de gran alcalinidad encontrados en tejido sano. Entonces conectaron un ARB al pH-más selectivo de estos polímeros, creando un ARB tumor-microambiente-activado (TMA-ARB).

Los experimentos que utilizaban tres diversos modelos del ratón de cáncer de pecho revelaron eso:

  • TMA-ARBs acumula en tumores en los niveles siete veces mayores que iguale las dosis de ARBs libre y libere ARBs en el tumor, con poco efecto sobre la presión arterial.
  • TMA-ARBs normaliza el microambiente del tumor - reduciendo la expresión del colágeno, la tensión sólida y la compresión del vaso sanguíneo - más que libere ARBs.
  • TMA-ARBs induce cambios en la expresión génica que indica la revocación de la immunosupresión y activa caminos immunosupportive en el microambiente del tumor.
  • Combinar TMA-ARBs con los moldes inmunes del punto de verificación da lugar al mayor estímulo de la inmunorespuesta antitumores que cualquier terapia solamente.
  • TMA-ARBs perfeccionó la eficacia de los moldes inmunes del punto de verificación, llevando a la reacción importante perfeccionada en modelos del cáncer de pecho primario y a la supervivencia ampliada en modelos metastáticos.

“Aunque el nuevo TMA-ARB que desarrollamos no está todavía clínico disponible, allí es mucho ARBs en el uso clínico para la hipertensión. Es tan posible que algunos se pueden repurposed conjuntamente con los moldes inmunes del punto de verificación para la terapia del cáncer,” dice a Rakesh co-mayor K Jain autor, doctorado, director de los laboratorios de Steele en MGH y A.W. Cook profesor de la oncología de la radiación en la Facultad de Medicina de Harvard. “Siguiendo en nuestro trabajo anterior que encontraba que el ARB losartan podría perfeccionar el lanzamiento de la quimioterapia a los modelos del ratón del pecho y del cáncer pancreático, colegas en el MGH han estado conducto una juicio clínica que combinaba esa droga con la radioterapia de la quimioterapia y para el cáncer pancreático, los resultados cuyo se preveen ser publicados pronto. Ahora estamos proyectando probar ARBs conjuntamente con moldes inmunes del punto de verificación y nos excitamos para ver si estas conclusión preclínicas traducirán a atención a los pacientes.”

autor Roberto Co-mayor Langer, ScD, profesor del instituto de Koch en el MIT, agrega, “determinado que cerca de un cuarto de tumores humanos tiene cantidad excesiva de matriz, TMA-ARBs tiene el potencial de beneficiar a un gran número de enfermos de cáncer. Pero el potencial más amplio de las conjugaciones pH-sensibles del droga-polímero que hicimos también está excitando. Esta biblioteca de polímeros altamente pH-sensibles fue adaptada para el lanzamiento tumor-selectivo de la droga, y este trabajo indica que estos materiales se podrían utilizar para aumentar muchos diversos tipos de medicamentos para el cáncer más allá de ARBs.”