L'approche neuve d'apprentissage automatique découvre le mécanisme qui aide des antibiotiques pour détruire des bactéries

La plupart des antibiotiques fonctionnent à côté de nuire des fonctionnements critiques tels que la réplication de l'ADN ou la construction de la paroi cellulaire bactérienne. Cependant, ces mécanismes représentent seulement une partie de l'image entière de la façon dont les antibiotiques agissent.

Dans une étude neuve d'action antibiotique, les chercheurs de MIT ont développé une approche neuve d'apprentissage automatique pour découvrir un mécanisme complémentaire qui aide quelques antibiotiques pour détruire des bactéries. Ce mécanisme secondaire concerne activer le métabolisme bactérien des nucléotides des lesquels les cellules ont besoin pour reproduire leur ADN.

« Il y a des demandes énergétiques spectaculaires mises sur la cellule en raison de la tension de médicament. Ces demandes énergétiques exigent une réaction métabolique, et certains des dérivés métaboliques sont toxiques et aident à contribuer à détruire les cellules, » dit James Collins, professeur de Termeer de la technologie médicale et de la Science dans l'institut du MIT pour la technologie médicale et de la Science (IMES) et du service du bureau d'études biologique, et de l'auteur supérieur de l'étude.

L'exploitation de ce mécanisme pourrait aider des chercheurs à découvrir les médicaments neufs qui pourraient être employés avec des antibiotiques pour améliorer leur capacité de massacre, les chercheurs disent.

Jason Yang, un scientifique de recherches d'IMES, est l'auteur important du papier, qui apparaît dans la question du 9 mai de la cellule. D'autres auteurs incluent Sarah Wright, un bénéficiaire récent de MIT MEng ; Meagan Hamblin, un ancien technicien grand de recherches d'institut ; Miguel Alcantar, un étudiant de troisième cycle de MIT ; Allison Lopatkin, un postdoc d'IMES ; Douglas McCloskey et système de roquette d'artillerie légère Schrubbers du centre de fondation de Novo Nordisk pour Biosustainability ; Sangeeta Satish et Amir Nili, les deux jeunes diplômés d'université de Boston ; Bernhard Palsson, un professeur de la bio-ingénierie à l'Université de Californie à San Diego ; et déambulateur de Graham, un professeur de MIT de biologie.

Apprentissage automatique de « boîtier blanc »

Collins et le déambulateur ont étudié les mécanismes de l'action antibiotique depuis de nombreuses années, et leur travail a prouvé que le traitement antibiotique tend à produire beaucoup de tension cellulaire qui effectue des demandes énergétiques énormes sur les cellules bactériennes. Dans l'étude neuve, Collins et Yang ont décidé d'adopter une approche d'apprentissage automatique pour vérifier comment ceci se produit et ce que sont les conséquences.

Avant qu'ils aient commencé leur ordinateur modélisant, les chercheurs ont effectué des centaines d'expériences dans Escherichia coli. Ils ont traité les bactéries avec un de trois antibiotiques -- ampicilline, ciprofloxacine, ou gentamicine, et dans chaque expérience, ils ont également ajouté une d'environ 200 métabolites différentes, y compris un choix d'acides aminés, d'hydrates de carbone, et de nucléotides (les synthons d'ADN). Pour chaque combinaison des antibiotiques et des métabolites, ils ont mesuré les effets sur la survie de cellules.

« Nous avons employé un divers ensemble de perturbations métaboliques de sorte que nous ayons pu voir les effets de perturber le métabolisme de nucléotide, le métabolisme acide aminé, et d'autres genres de sous-réseaux métaboliques, » Yang dit. « Nous avons voulu comprendre principalement quelles voies métaboliques non documentées jusqu'ici pourraient être importantes pour que nous comprennent comment la destruction d'antibiotiques. »

Beaucoup d'autres chercheurs ont employé des modèles d'apprentissage automatique pour analyser des caractéristiques des expériences biologiques, par chemin de fer d'un algorithme pour produire des prévisions basées sur des données expérimentales. Cependant, ces modèles sont type « boîte noire, » signifiant qu'ils n'indiquent pas les mécanismes qui sont à la base de leurs prévisions.

Pour venir à bout ce problème, l'équipe de MIT a adopté une approche nouvelle qu'elles appellent apprentissage automatique de « boîtier blanc ». Au lieu d'introduire leurs caractéristiques directement dans un algorithme d'apprentissage automatique, elles l'ont fait fonctionner la première fois par un type d'ordinateur de génome-écaille de métabolisme d'Escherichia coli qui avait été caractérisé par le laboratoire de Palsson. Ceci leur a permis de produire d'un choix « de conditions métaboliques » décrites par les caractéristiques. Puis, elles ont introduit ces conditions dans un algorithme d'apprentissage automatique, qui pouvait recenser des tiges entre les différentes conditions et les résultats du traitement antibiotique.

Puisque les chercheurs ont déjà connu les conditions expérimentales qui ont produit chaque condition, elles pouvaient déterminer quelles voies métaboliques étaient responsables des niveaux plus élevés de la mort cellulaire.

« Ce que nous expliquons voici celui en ayant les simulations de réseau interprétons d'abord les caractéristiques et alors ayant la construction d'algorithme d'apprentissage automatique un modèle prévisionnel pour nos phénotypes antibiotiques de pouvoir de destruction, les organes qui obtiennent sélectés par ce modèle prévisionnel eux-mêmes tracent directement sur des voies que nous avons pu valider expérimental, qui est très passionnant, » Yang dit.

Tension métabolique

Ce modèle a fourni la découverte nouvelle qui métabolisme de nucléotide, particulièrement métabolisme des purines telles que l'adénine, jeux une fonction clé dans la capacité des antibiotiques de détruire les cellules bactériennes. Le traitement antibiotique mène à la tension cellulaire, qui fait fonctionner des cellules bas aux nucléotides de purine. Les efforts des cellules pour construire la production de ces nucléotides, qui sont nécessaires pour copier l'ADN, amplifient le métabolisme général des cellules et mènent à un habillage des dérivés métaboliques nuisibles qui peuvent détruire les cellules.

« Nous croyons maintenant est que se passe-t-il celui en réponse à cet épuisement très sévère de purine, les cellules allument le métabolisme de purine pour essayer de traiter le ce, mais le métabolisme de purine lui-même est très énergétiquement cher et ainsi ceci amplifie le déséquilibre energic que les cellules font face déjà, » Yang dit.

Les découvertes proposent qu'il puisse être possible d'améliorer les effets de quelques antibiotiques en les livrant avec d'autres médicaments qui stimulent l'activité métabolique. « Si nous pouvons déménager les cellules à une condition plus énergétiquement stressante, et incitons la cellule à allumer plus d'activité métabolique, ceci pourrait être une voie de renforcer des antibiotiques, » Yang indique.

Le « boîtier blanc » modélisant l'approche utilisée dans cette étude pourrait également être utile pour étudier comment les différents types de médicaments affectent les maladies telles que le cancer, le diabète, ou les maladies neurodegenerative, les chercheurs disent. Ils emploient maintenant une approche assimilée pour étudier comment la tuberculose survit le traitement antibiotique et devient résistant à la drogue.

Source : http://news.mit.edu/2019/how-antibiotics-kill-bacteria-0509