Il nuovo approccio di apprendimento automatico scopre il meccanismo che aiuta gli antibiotici per uccidere i batteri

La maggior parte dei antibiotici funzionano interferendo con le funzioni critiche quali il replicazione del dna o la costruzione della parete cellulare batterica. Tuttavia, questi meccanismi rappresentano soltanto la parte dell'immagine completa di come gli antibiotici agiscono.

In un nuovo studio su atto antibiotico, i ricercatori del MIT hanno sviluppato un nuovo approccio di apprendimento automatico per scoprire un meccanismo supplementare che aiuta alcuni antibiotici per uccidere i batteri. Questo meccanismo secondario comprende attivare il metabolismo batterico dei nucleotidi di che le celle hanno bisogno per ripiegare il loro DNA.

“Ci sono domande di energia drammatiche collocate sulla cella come conseguenza dello sforzo della droga. Queste domande di energia richiedono una risposta metabolica ed alcuni dei sottoprodotti metabolici sono tossici e contribuiscono a contribuire ad uccidere le celle,„ dice James Collins, il professore di Termeer di assistenza tecnica medica e di scienza nell'istituto del MIT per assistenza tecnica medica e di scienza (IMES) e del dipartimento di assistenza tecnica biologica e dell'autore senior dello studio.

Lo sfruttamento del questo meccanismo potrebbe aiutare i ricercatori a scoprire le nuove droghe che potrebbero essere usate con gli antibiotici per migliorare la loro abilità di uccisione, i ricercatori dice.

Jason Yang, un ricercatore di IMES, è l'autore principale del documento, che compare nell'emissione del 9 maggio della cella. Altri autori includono Sara Wright, un destinatario recente del MIT MEng; Meagan Hamblin, un ex vasto tecnico di ricerca dell'istituto; Miguel Alcantar, un dottorando del MIT; Allison Lopatkin, un postdoc di IMES; Douglas McCloskey e Lars Schrubbers del centro delle fondamenta di Novo Nordisk per Biosustainability; Sangeeta Satish ed Amir Nili, entrambi i neo-laureati della Boston University; Bernhard Palsson, un professore di bioingegneria all'università di California a San Diego; e camminatore di Graham, un professore del MIT di biologia.

apprendimento automatico “della Bianco-casella„

Collins ed il camminatore hanno studiato per molti anni i meccanismi di atto antibiotico ed il loro lavoro ha indicato che il trattamento antibiotico contribuisce a creare moltissimo sforzo cellulare che fa le domande di energia enormi sulle celle batteriche. Nel nuovo studio, Collins e Yang hanno deciso di adottare un approccio di apprendimento automatico per studiare come questo accade e che cosa le conseguenze sono.

Prima che comincino il loro computer che modella, i ricercatori hanno eseguito le centinaia di esperimenti in Escherichia coli. Hanno trattato i batteri con uno di tre antibiotici -- ampicillina, ciprofloxacina, o gentamicina ed in ogni esperimento, egualmente hanno aggiunto uno di circa 200 metaboliti differenti, compreso una schiera degli amminoacidi, dei carboidrati e dei nucleotidi (le particelle elementari di DNA). Per ogni combinazione di antibiotici e di metaboliti, hanno misurato gli effetti sulla sopravvivenza delle cellule.

“Abbiamo usato un diverso insieme delle perturbazioni metaboliche in modo che potessimo vedere gli effetti di perturbazione il metabolismo del nucleotide, il metabolismo dell'amminoacido e degli altri generi di sottoreti metaboliche,„ Yang diciamo. “Abbiamo voluto capire fondamentalmente quali vie metaboliche non ancora documentate potrebbero essere importanti affinchè noi capissero come uccisione degli antibiotici.„

Molti altri ricercatori hanno usato i modelli di apprendimento automatico per analizzare i dati dagli esperimenti biologici, preparando un algoritmo per generare le previsioni basate sui dati sperimentali. Tuttavia, questi modelli sono tipicamente “scatola nera,„ significando che non rivelano i meccanismi che siano alla base delle loro previsioni.

Per ottenere intorno a quel problema, il gruppo del MIT ha adottato un approccio novello che chiamano apprendimento automatico “della bianco-casella„. Invece di inserire i loro dati direttamente in un algoritmo di apprendimento automatico, in primo luogo lo hanno eseguito attraverso un modello elaborato dal calcolatore del genoma-disgaggio del metabolismo di Escherichia coli che era stato caratterizzato dal laboratorio di Palsson. Ciò li ha permessi di generare una schiera “degli stati metabolici„ descritti dai dati. Poi, hanno inserito questi stati in un algoritmo di apprendimento automatico, che poteva identificare i collegamenti fra gli stati differenti ed i risultati del trattamento antibiotico.

Poiché i ricercatori già hanno conosciuto le circostanze sperimentali che hanno prodotto ogni stato, potevano determinare quali vie metaboliche erano responsabili dei livelli elevati della morte delle cellule.

“Che cosa dimostriamo qui siamo quello avendo le simulazioni di rete in primo luogo interpretiamo i dati e poi avendo la configurazione di algoritmo di apprendimento automatico un modello premonitore per i nostri fenotipi antibiotici di mortalità, i punti che ottengono selezionati da quel modello premonitore stessi direttamente mappa sulle vie che abbiamo potuti convalidare sperimentalmente, che è molto emozionante,„ Yang dice.

Sforzo metabolico

Questo modello ha reso la scoperta novella che metabolismo del nucleotide, particolarmente metabolismo delle purine quale adenina, commedie un ruolo chiave nella capacità degli antibiotici di uccidere le celle batteriche. Il trattamento antibiotico piombo allo sforzo cellulare, che induce le celle a funzionare in basso sui nucleotidi della purina. Gli sforzi delle cellule per arrampicarsi la produzione di questi nucleotidi, che sono necessari per la copiatura del DNA, amplificano il metabolismo globale delle cellule e piombo ad un'accumulazione dei sottoprodotti metabolici nocivi che possono uccidere le celle.

“Ora crediamo che che cosa sta accendendo è quello in risposta a questo svuotamento molto severo della purina, le celle accendono il metabolismo della purina per provare a occuparsi del quel, ma il metabolismo stesso della purina è molto energetico costoso e così questo amplia lo squilibrio energic che le celle già stanno affrontando,„ Yang dice.

I risultati suggeriscono che possa essere possibile migliorare gli effetti di alcuni antibiotici consegnandoli con altre droghe che stimolano l'attività metabolica. “Se possiamo muovere le celle verso uno stato più energetico stressante ed incitiamo la cella a accendere l'attività più metabolica, questo potrebbe essere un modo rafforzare gli antibiotici,„ Yang dice.

“La bianco-casella„ che modella l'approccio utilizzato in questo studio potrebbe anche essere utile per lo studio come i tipi differenti di droghe pregiudicano le malattie quali cancro, il diabete, o le malattie neurodegenerative, i ricercatori dice. Ora stanno usando un simile approccio per studiare come la tubercolosi sopravvive al trattamento antibiotico e diventa resistente alla droga.

Sorgente: http://news.mit.edu/2019/how-antibiotics-kill-bacteria-0509