A aproximação deaprendizagem nova descobre o mecanismo que ajuda antibióticos a matar as bactérias

A maioria de antibióticos trabalham interferindo com as funções críticas tais como a réplica do ADN ou a construção da parede de pilha bacteriana. Contudo, estes mecanismos representam somente a parte da imagem completa de como os antibióticos actuam.

Em um estudo novo da acção antibiótica, os pesquisadores do MIT desenvolveram uma aproximação deaprendizagem nova para descobrir um mecanismo adicional que ajudasse alguns antibióticos a matar as bactérias. Este mecanismo secundário envolve ativar o metabolismo bacteriano dos nucleotides que as pilhas precisam de replicate seu ADN.

“Há umas procuras de energia dramáticas colocadas na pilha em conseqüência do esforço da droga. Estas procuras de energia exigem uma resposta metabólica, e alguns dos byproducts metabólicos são tóxicos e ajudam a contribuir a matar as pilhas,” diz James Collins, professor de Termeer da engenharia médica e da ciência no instituto do MIT para a engenharia médica e da ciência (IMES) e do departamento da engenharia biológica, e do autor superior do estudo.

Explorar este mecanismo poderia ajudar pesquisadores a descobrir as drogas novas que poderiam ser usadas junto com antibióticos para aumentar sua capacidade da matança, os pesquisadores diz.

Jason Yang, um cientista da pesquisa de IMES, é o autor principal do papel, que aparece na introdução do 9 de maio da pilha. Outros autores incluem Sarah Wright, um receptor recente do MIT MEng; Meagan Hamblin, um técnico largo anterior da pesquisa do instituto; Miguel Alcantar, um aluno diplomado do MIT; Allison Lopatkin, um postdoc de IMES; Douglas McCloskey e Lars Schrubbers do centro da fundação de Novo Nordisk para Biosustainability; Sangeeta Satish e Amir Nili, ambos os graduados recentes da universidade de Boston; Bernhard Palsson, um professor da tecnologia biológica na Universidade da California em San Diego; e caminhante de Graham, um professor do MIT da biologia.

“Branco-caixa” queaprende

Collins e o caminhante estudaram os mecanismos da acção antibiótica por muitos anos, e seu trabalho mostrou que o tratamento antibiótico tende a criar muito esforço celular que faz procuras de energia enormes em pilhas bacterianas. No estudo novo, Collins e Yang decidiram tomar uma aproximação deaprendizagem para investigar como este acontece e o que as conseqüências são.

Antes que começaram seu computador que modela, os pesquisadores executaram centenas de experiências em Escherichia Coli. Trataram as bactérias com um de três antibióticos -- ampicilina, ciprofloxacin, ou gentamicina, e em cada experiência, igualmente adicionaram um de aproximadamente 200 metabolitos diferentes, incluindo uma disposição de ácidos aminados, hidratos de carbono, e nucleotides (os blocos de apartamentos de ADN). Para cada combinação de antibióticos e de metabolitos, mediram os efeitos na sobrevivência da pilha.

“Nós usamos um grupo diverso de perturbação metabólicas de modo que nós pudéssemos ver os efeitos de molestar o metabolismo do nucleotide, o metabolismo do ácido aminado, e os outros tipos de sub-redes metabólicas,” Yang dizemos. “Nós quisemos compreender fundamental qual previamente - os caminhos metabólicos undescribed puderam ser importantes para que nós compreendam como a matança dos antibióticos.”

Muitos outros pesquisadores usaram a máquina-aprendizagem de modelos analisar dados das experiências biológicas, treinando um algoritmo para gerar as previsões baseadas em dados experimentais. Contudo, estes modelos são tipicamente “caixa negra,” significando que não revelam os mecanismos que são a base de suas previsões.

Para obter em torno desse problema, a equipe do MIT tomou uma aproximação nova que chamasse “branco-caixa” queaprende. Em vez de alimentar seus dados directamente em um algoritmo deaprendizagem, executaram-no primeiramente através de um modelo de computador da genoma-escala do metabolismo de Escherichia Coli que fosse caracterizado pelo laboratório de Palsson. Isto permitiu que gerassem uma disposição “de estados metabólicos” descritos pelos dados. Então, alimentaram estes estados em um algoritmo deaprendizagem, que pudesse identificar as relações entre os estados diferentes e os resultados do tratamento antibiótico.

Porque os pesquisadores já conheceram as circunstâncias experimentais que produziram cada estado, podiam determinar que caminhos metabólicos eram responsáveis para uns níveis mais altos de morte celular.

“O que nós demonstramos somos aqui aquele tendo as simulações de rede interpretamos primeiramente os dados e então tendo a construção deaprendizagem do algoritmo um modelo com carácter de previsão para nossos fenótipos antibióticos da mortalidade, os itens que obtêm selecionados por esse modelo com carácter de previsão eles mesmos traça directamente em caminhos que nós pudemos validar experimental, que é muito emocionante,” Yang diz.

Esforço metabólico

Este modelo rendeu a descoberta nova que metabolismo do nucleotide, especialmente metabolismo das purina tais como a adenina, jogos um papel chave na capacidade dos antibióticos para matar pilhas bacterianas. O tratamento antibiótico conduz ao esforço celular, que faz com que as pilhas sejam executado baixo em nucleotides da purina. Os esforços das pilhas para ramp acima a produção destes nucleotides, que são necessários para copiar o ADN, impulsionam o metabolismo total das pilhas e conduzem-no a um acúmulo dos byproducts metabólicos prejudiciais que podem matar as pilhas.

“Nós acreditamos agora que o que está acontecendo é aquele em resposta a esta prostração muito severa da purina, as pilhas giram sobre o metabolismo da purina para tentar tratar o esse, mas o metabolismo próprio da purina é muito energètica caro e assim este amplifica o desequilíbrio energic que as pilhas já estão enfrentando,” Yang diz.

Os resultados sugerem que possa ser possível aumentar os efeitos de alguns antibióticos entregando os junto com outras drogas que estimulam a actividade metabólica. “Se nós podemos mover as pilhas para um estado mais energètica fatigante, e induzimos a pilha para girar sobre uma actividade mais metabólica, esta pôde ser uma maneira de potentiate antibióticos,” Yang diz.

A “branco-caixa” que modela a aproximação usada neste estudo poderia igualmente ser útil para estudar como os tipos diferentes de drogas afectam doenças tais como o cancro, o diabetes, ou doenças neurodegenerative, os pesquisadores diz. Estão usando agora uma aproximação similar para estudar como a tuberculose sobrevive ao tratamento antibiótico e se torna resistente aos medicamentos.

Source: http://news.mit.edu/2019/how-antibiotics-kill-bacteria-0509