La nueva aproximación de máquina-aprendizaje descubre el mecanismo que ayuda a los antibióticos para matar a bacterias

La mayoría de los antibióticos trabajan interfiriendo con funciones críticas tales como réplica de la DNA o construcción de la pared celular bacteriana. Sin embargo, estos mecanismos representan solamente la parte del retrato completo de cómo actúan los antibióticos.

En un nuevo estudio de la acción antibiótico, los investigadores del MIT desarrollaron una nueva aproximación de máquina-aprendizaje para descubrir un mecanismo adicional que ayuda a algunos antibióticos para matar a bacterias. Este mecanismo secundario implica el activar del metabolismo bacteriano de los nucleótidos que las células necesitan para replegar su DNA.

“Hay demandas energéticas dramáticas puestas en la célula como resultado de la tensión de la droga. Estas demandas energéticas requieren una reacción metabólica, y algunos de los subproductos metabólicos son tóxicos y ayudan a contribuir a matar a las células,” dice a James Collins, el profesor de Termeer de la ingeniería médica y de la ciencia en el instituto del MIT para la ingeniería médica y de la ciencia (IMES) y del departamento de la ingeniería biológica, y del autor mayor del estudio.

Explotar este mecanismo podría ayudar a investigadores a descubrir las nuevas drogas que se podrían utilizar junto con los antibióticos para aumentar su capacidad de la matanza, los investigadores dice.

Jason Yang, científico de la investigación de IMES, es el autor importante del papel, que aparece en la aplicación del 9 de mayo la célula. Otros autores incluyen a Sarah Wright, beneficiario reciente del MIT MEng; Meagan Hamblin, técnico amplio anterior de la investigación del instituto; Miguel Alcantar, estudiante de tercer ciclo del MIT; Allison Lopatkin, un postdoc de IMES; Douglas McCloskey y Lars Schrubbers del centro del asiento de Novo Nordisk para Biosustainability; Sangeeta Satish y emir Nili, ambos recienes licenciados de la universidad de Boston; Bernhard Palsson, profesor de la bioingeniería en la Universidad de California en San Diego; y caminante de Graham, profesor del MIT de la biología.

“Blanco-caja” máquina-que aprende

Collins y el caminante han estudiado los mecanismos de la acción antibiótico durante muchos años, y su trabajo ha mostrado que el tratamiento antibiótico tiende a crear mucha tensión celular que haga demandas energéticas enormes en las células bacterianas. En el nuevo estudio, Collins y Yang decidían a tomar una aproximación de máquina-aprendizaje para investigar cómo suceso éste y cuáles son las consecuencias.

Antes de que comenzaran su computador que modelaba, los investigadores realizaron centenares de experimentos en Escherichia Coli. Trataron las bacterias con uno de tres antibióticos -- ampicilina, ciprofloxacin, o gentamicina, y en cada experimento, también agregaron uno de cerca de 200 diversos metabilitos, incluyendo un arsenal de aminoácidos, de hidratos de carbono, y de los nucleótidos (los bloques huecos de la DNA). Para cada combinación de antibióticos y de metabilitos, midieron los efectos sobre supervivencia de la célula.

“Utilizamos un equipo diverso de perturbaciones metabólicas de modo que pudiéramos ver los efectos de perturbar metabolismo del nucleótido, metabolismo del aminoácido, y otras clases de redes secundarios metabólicos,” Yang decimos. “Quisimos entender fundamental qué caminos metabólicos sines descripción previa pudieron ser importantes para que entendamos cómo el avión derribado de los antibióticos.”

Muchos otros investigadores han utilizado el máquina-aprendizaje de modelos para analizar datos de experimentos biológicos, entrenando a un algoritmo para generar las predicciones basadas en datos experimentales. Sin embargo, estos modelos son típicamente “caja negra,” significando que no revelan los mecanismos que son la base de sus predicciones.

Para conseguir alrededor de ese problema, las personas del MIT tomaron un nuevo enfoque que llaman “blanco-caja” máquina-que aprenden. En vez de introducir sus datos directamente en un algoritmo de máquina-aprendizaje, primero lo ejecutaron a través de un modelo de ordenador de la genoma-escala del metabolismo de Escherichia Coli que había sido caracterizado por el laboratorio de Palsson. Esto permitió que generaran un arsenal de “estados metabólicos” descritos por los datos. Entonces, introdujeron estos estados en un algoritmo de máquina-aprendizaje, que podía determinar eslabones entre los diversos estados y los resultados del tratamiento antibiótico.

Porque los investigadores conocían ya las condiciones experimentales que produjeron cada estado, podían determinar qué caminos metabólicos eran responsables de niveles más altos de muerte celular.

“Qué demostramos aquí somos ése teniendo las simulaciones de red primero interpretamos los datos y entonces teniendo la estructura de máquina-aprendizaje del algoritmo un modelo profético para nuestros fenotipos antibióticos de la mortalidad, los items que consiguen seleccionados por ese modelo profético ellos mismos correlaciona directamente sobre caminos que hemos podido validar experimental, que es muy emocionante,” Yang dice.

Tensión metabólica

Este modelo rindió el descubrimiento nuevo que metabolismo del nucleótido, especialmente metabolismo de las purinas tales como adenina, juegos un papel dominante en la capacidad de los antibióticos de matar a las células bacterianas. El tratamiento antibiótico lleva a la tensión celular, que hace las células ejecutarse bajo en los nucleótidos de la purina. Los esfuerzos de las células de ramp hacia arriba la producción de estos nucleótidos, que son necesarios para copiar la DNA, refuerzan el metabolismo total de las células y llevan a una acumulación de los subproductos metabólicos dañinos que pueden matar a las células.

“Ahora creemos que qué está continuando es ése en respuesta a este agotamiento muy severo de la purina, las células giran metabolismo de la purina para intentar tratar de ese, pero el metabolismo sí mismo de la purina es muy enérgico costoso y éste amplifica tan el desequilibrio energic que las células están haciendo frente ya,” Yang dice.

Las conclusión sugieren que pueda ser posible aumentar los efectos de algunos antibióticos entregándolos junto con otras drogas que estimulen actividad metabólica. “Si podemos mover las células a un estado más enérgico agotador, e inducimos a la célula que gire una actividad más metabólica, esto pudo ser una manera de reforzar los antibióticos,” Yang dice.

La “blanco-caja” que modelaba la aproximación usada en este estudio podría también ser útil para estudiar cómo diversos tipos de drogas afectan a enfermedades tales como cáncer, diabetes, o enfermedades neurodegenerative, los investigadores dice. Ahora están utilizando una aproximación similar para estudiar cómo la tuberculosis sobrevive el tratamiento antibiótico y llega a ser drogorresistente.

Fuente: http://news.mit.edu/2019/how-antibiotics-kill-bacteria-0509