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Les chercheurs de HSS fournissent une meilleure compréhension des mécanismes cellulaires pilotant l'arthrite rhumatoïde

Les sous-ensembles neuf recensés de cellule que les types présentent en tissu commun dans les gens avec l'arthrite rhumatoïde et comment ils agissent l'un sur l'autre peuvent expliquer pourquoi seulement certains répondent aux médicaments existants, selon deux études par le Co-sénior Laura Donlin auteur, PhD, codirecteurs du laboratoire de médicament de précision de fondation de Derfner à l'hôpital pour la chirurgie spéciale (HSS) et les collègues de collaboration. Les découvertes proposent d'exciter les objectifs neufs pour des stratégies se développantes de médicament de précision à l'avenir.

L'arthrite rhumatoïde (RA) est une maladie auto-immune qui affecte les joints. Le système immunitaire perçoit de manière erronée le tissu commun comme un envahisseur nuisible, comme les bactéries ou le virus, et les crises il, entraînant l'inflammation, la douleur et le gonflement. Le PR affecte 1,3 millions d'Américains environ, environ 1% de la population. Les besoins imprévisibles critiques dans la demande de règlement de PR sont des médicaments qui traitent effectivement tous les gens avec le PR, particulièrement ceux qui ne répondent pas à maladie-modifier les médicaments antirheumatic (DMARDs) ou le biologics.

Le PR comporte un effet complexe entre beaucoup de différents types de cellules--y compris des cellules de T, des cellules, des monocytes et des fibroblastes de B--mais les sous-types spécifiques qui pilotent la progression de la maladie sont en grande partie non définis. La compréhension de ces types de cellules plus avec précision peut retenir des données de valeur en développant des demandes de règlement neuves.

« En ce moment, l'approche normale pour soigner des patients est une approche de test et erreur. Nous essayons le principal du médicament pendant trois mois et si cela ne fonctionne pas, nous essayons le prochain, » dit M. Donlin. « Parfois cela peut prendre une année ou plus pour trouver un traitement efficace. En attendant, la maladie progresse jusqu'au degré des dégâts irréversibles dans certains des cas. »

Pour le premier papier, publié dans la question du 6 mai 2019 de l'immunologie de nature, M. Donlin d'auteur de Co-sénior a collaboré dans le partenariat de accélération de médicaments (AMP) dans le réseau d'arthrite rhumatoïde et de lupus (consortium d'ampère RA/SLE) pour produire un « plan » complet des cellules trouvées en tissu commun de PR utilisant des technologies de ordonnancement avancées. Le consortium de l'ampère RA/SLE est un seul partenariat entre le secteur public et le secteur privé qui a été produit pour trouver des moyens neufs de recenser et valider les objectifs biologiques de promesse pour la diagnose et le développement de médicament.

Les chercheurs ont recensé 18 seules populations cellulaires en tissu synovial équipé par 36 patients de PR. Plusieurs des types de cellules étaient présents dans des montants plus élevés dans les gens avec le PR comparé aux échantillons témoins des patients présentant l'ostéoarthrite, une maladie de joint dégénératif qui résulte de la détérioration du cartilage due aux blessures ou à l'usure au fil du temps. Par exemple, le M. Donlin et collègues a recensé un sous-ensemble de fibroblastes, les cellules qui effectuent le tissu conjonctif, dans 15 quantités plus grandes en tissus de PR comparés aux tissus de bureautique. Ce sous-ensemble de fibroblaste est un producteur important de l'interleukine 6 appelée de cytokine pro-inflammatoire et représente de ce fait un type de cellules il peut être important orienter qu'en circuit dans le développement des médicaments pour des patients de PR.

Le M. Donlin et collègues étaient également le premier pour recenser la présence d'un sous-ensemble de cellules de B auto-immune-associées en tissu synovial. Celles-ci aussi ont été trouvées en grande quantité dans les échantillons de PR, indiquant que ce sous-type peut également être un objectif prometteur pour le futur développement de médicament.

« l'ARN unicellulaire tranchant ordonnançant la technologie nous a permis de voir la complexité des populations cellulaires en tissu de PR pour la première fois, » dit M. Donlin. « Cependant, la détermination si ces populations cellulaires augmentées sont une cause ou une conséquence de la maladie, exigera davantage de recherche. »

Pour le deuxième papier, publié le 8 mai 2019 dans le médicament de la Science de tourillon, le M. Donlin d'auteur de Co-sénior et les collègues de translation de HSS a conduit la recherche complémentaire utilisant des résultats du consortium d'ampère pour autoguider dedans sur un type maladie-associant particulier de cellules. Ils ont découvert un sous-ensemble abondant de macrophages qu'ils se sont rapportés comme macrophages inflammatoires de HBEGF+ dans les prélèvements de tissu de PR. Les macrophages sont des globules blancs qui conçoivent en fonction promptement leurs actions des signes d'autres cellules. En PR continuel enflammé tissu, les macrophages sont une source connue de facteur de nécrose tumorale (TNF), une petite protéine ou la cytokine qui sont impliquées dans des réactions inflammatoires en PR.

Ensuite, les chercheurs examinés comment les médicaments clinique-efficaces de PR ont influencé les macrophages inflammatoires de HBEGF+ et ainsi perturbent la maladie au niveau cellulaire. Ils étaient étonnés de découvrir que les inhibiteurs de COX connus sous le nom de les médicaments d'anti-inflammatoire non stéroïdien (NSAIDs) modifiaient de manière significative ces macrophages, mais eux n'ont pas arrêté des réactions de TNF. « Ceci qui trouve peut expliquer pourquoi la douleur de festin de NSAIDs mais maladie-ne modifient pas en PR, » dit M. Donlin. « Une meilleure approche peut être d'employer NSAIDs en combination avec les médicaments anti-TNF pour arrêter les deux voies inflammatoires. »

Un médicament expérimental développé pour le traitement contre le cancer, un inhibiteur (EGFR) AG-1478 appelé de récepteur du facteur de croissance épidermique, pouvait renverser avec succès l'activité des macrophages inflammatoires de HBEGF+ dans des études de cellules. « Notre expérience a expliqué qu'il est possible de viser l'activité de ces cellules, mais ce médicament a des effets secondaires systémiques significatifs dans les gens, » dit M. Donlin. « Notre travail prépare le terrain pour les meilleurs médicaments se développants à l'avenir qui pourraient viser le même mécanisme mais d'une mode plus spécifique. »

« De façon générale, notre travail sur ces deux articles a recensé jusqu'à présent les sous-ensembles de cellules précédemment inconnus et si des analyses neuves au sujet de la façon dont certains de ces types de cellules agissent l'un sur l'autre les uns avec les autres pour piloter le PR, » dit M. Donlin. « Nous espérons que par une meilleure compréhension des populations cellulaires dans différents patients nous pourrons fournir les moyens par lesquels nous pouvons les traiter avec des stratégies de médicament de précision aux stades de la maladie les plus préliminaires. »