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I ricercatori del HSS forniscono la migliore comprensione dei meccanismi cellulari che determinano l'artrite reumatoide

I sottoinsiemi recentemente identificati della cella che i tipi presentano in tessuto unito nella gente con l'artrite reumatoide e come interagiscono che possono spiegare perché soltanto qualche gente risponde ai farmaci attuali, secondo due studi da Laura co-senior Donlin autore, PhD, co-direttore del laboratorio della medicina di precisione delle fondamenta di Derfner all'ospedale per ambulatorio speciale (HSS) e colleghi di collaborazione. I risultati suggeriscono di eccitare i nuovi obiettivi per le strategie di sviluppo della medicina di precisione in futuro.

L'artrite reumatoide (RA) è una malattia autoimmune che pregiudica le giunzioni. Il sistema immunitario percepisce erroneamente il tessuto unito come invasore nocivo, come batteri o virus e lo attacca, causando l'infiammazione, il dolore ed il gonfiore. Il RA pregiudica i 1,3 milione Americani stimati, circa 1% della popolazione. I bisogni insoddisfatti critici nel trattamento del RA sono farmaci che efficacemente curano tutta la gente con RA, particolarmente coloro che non risponde amalattia-modificare le droghe antirheumatic (DMARDs) o il biologics.

Il RA comprende un'interazione complessa fra molti tipi differenti di celle--compreso le celle di T, i linfociti B, i monociti ed i fibroblasti--ma i sottotipi specifici che determinano la progressione di malattia sono in gran parte indefiniti. La comprensione dei questi tipi delle cellule può tenere più precisamente le informazioni apprezzate nello sviluppare i nuovi trattamenti.

“Ora, l'approccio standard per la cura dei pazienti è un approccio di approssimazioni successive. Proviamo il prima linea del farmaco per tre mesi e se non funziona, proviamo quello seguente,„ dice il Dott. Donlin. “A volte può catturare un anno o più per trovare un efficace trattamento. Nel frattempo, la malattia diventa le dimensioni di danno irreversibile in alcuni dei casi.„

Per il primo documento, pubblicato nell'emissione del 6 maggio 2019 dell'immunologia della natura, il Dott. co-senior Donlin dell'autore ha collaborato all'interno dell'associazione accelerante delle medicine (AMP) nella rete di lupus e di artrite reumatoide (consorzio di ampère RA/SLE) per creare “una mappa„ completa delle celle trovate nel tessuto della giunzione del RA facendo uso delle tecnologie d'ordinamento avanzate. Il consorzio di ampère RA/SLE è un partenariato pubblico-privato unico che è stato creato per trovare i nuovi modi identificare e convalidare gli obiettivi biologici di promessa per i sistemi diagnostici e lo sviluppo della droga.

I ricercatori hanno identificato 18 popolazioni uniche delle cellule in tessuto sinoviale munito da 36 pazienti di RA. Vari dei tipi delle cellule erano presenti nelle quantità elevate nella gente con RA rispetto ai campioni di controllo dai pazienti all'osteoartrite, una malattia di giunzione degenerante che deriva col passare del tempo da deterioramento di cartilagine dovuto la lesione o l'usura. Per esempio, il Dott. Donlin e colleghi ha identificato un sottoinsieme dei fibroblasti, celle che fanno il tessuto connettivo, in 15 maggiori quantità di volte nei tessuti del RA confrontati ai tessuti di OA. Questo sottoinsieme del fibroblasto è un produttore importante della citochina pro-infiammatoria chiamata interleukin-6 e quindi rappresenta un tipo delle cellule che può essere importante da mettere a fuoco sopra nello sviluppo dei farmaci per i pazienti del RA.

Il Dott. Donlin e colleghi era egualmente il primo per identificare la presenza di sottoinsieme dei linfociti B autoimmune-associati in tessuto sinoviale. Questi anche sono stati trovati in grande quantità nei campioni del RA, indicanti che questo sottotipo può anche essere un obiettivo di promessa per lo sviluppo futuro della droga.

“il RNA unicellulare di avanguardia che ordina la tecnologia ha permesso che noi vedessimo per la prima volta la complessità delle popolazioni delle cellule nel tessuto del RA,„ dice il Dott. Donlin. “Tuttavia, determinare se queste popolazioni in espansione delle cellule sono una causa o un effetto della malattia, richiederà ulteriore ricerca.„

Per il secondo documento, pubblicato l'8 maggio 2019 nella medicina di traduzione di scienza del giornale, il Dott. co-senior Donlin dell'autore ed i colleghi del HSS hanno condotto la ricerca supplementare facendo uso dei risultati dal consorzio di ampère per puntare un tipo d'associazione particolare delle cellule. Hanno scoperto un sottoinsieme abbondante dei macrofagi che si sono riferiti a come macrofagi infiammatori di HBEGF+ nei campioni di tessuto del RA. I macrofagi sono globuli bianchi che adeguano prontamente ai loro atti i segnali da altre celle. Nel tessuto cronicamente infiammato del RA, i macrofagi sono una sorgente conosciuta del fattore di necrosi tumorale (TNF), una piccola proteina o citochina che sono comprese nelle risposte infiammatorie in RA.

Dopo, i ricercatori esaminati come gli clinico-efficaci farmaci del RA hanno urtato i macrofagi infiammatori di HBEGF+ e quindi interrompono la malattia al livello cellulare. Sono stati sorpresi scoprire che gli inibitori di COX conosciuti come gli anti-infiammatori non steroidei (NSAIDs) hanno alterato significativamente questi macrofagi, ma non hanno fermato le risposte di TNF. “Questo che trova può spiegare perché il dolore dell'ossequio di NSAIDs ma malattia-non sta modificando in RA,„ dice il Dott. Donlin. “Un migliore approccio può essere di usare NSAIDs congiuntamente ai farmaci anti--TNF per interrompere entrambe le vie infiammatorie.„

Una droga sperimentale sviluppata per trattamento del cancro, un inibitore (EGFR) del recettore del fattore di crescita dell'epidermide chiamato AG-1478, poteva invertire con successo l'attività dei macrofagi infiammatori di HBEGF+ negli studi delle cellule. “Il nostro esperimento ha dimostrato che è possibile mirare all'attività di queste celle, ma questa droga ha effetti secondari sistematici significativi nella gente,„ dice il Dott. Donlin. “Il nostro lavoro colloca la fase per le droghe migliori di sviluppo in futuro che potrebbero mirare allo stesso meccanismo ma ad un modo più specifico.„

“In generale, il nostro lavoro fin qui su questi due documenti ha identificato i sottoinsiemi delle celle precedentemente sconosciuti e se nuove comprensioni circa come alcuni di questi tipi delle cellule interagiscono a vicenda per guidare il RA,„ dice il Dott. Donlin. “Speriamo che con una migliore comprensione delle popolazioni delle cellule in diversi pazienti possiamo fornire i mezzi da cui possiamo trattarli con le strategie della medicina di precisione nelle fasi più iniziali della malattia.„