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Los investigadores del HSS ofrecen una mejor comprensión de los mecanismos celulares que impulsan artritis reumatoide

Los subconjuntos nuevamente determinados de tipos de la célula presentan en tejido común en gente con artritis reumatoide y cómo obran recíprocamente pueden explicar porqué solamente algunas personas responden a las medicaciones existentes, según dos estudios de Laura co-mayor Donlin autor, doctorado, codirector del laboratorio del remedio de la precisión del asiento de Derfner en el hospital para la cirugía especial (HSS) y colegas de colaboración. Las conclusión sugieren el excitar de los nuevos objetivos para las estrategias del remedio de la precisión que se convierten en el futuro.

La artritis reumatoide (RA) es una enfermedad autoinmune que afecta a las juntas. El sistema inmune percibe equivocadamente el tejido común como invasor dañino, como las bacterias o virus, y lo ataca, causando la inflamación, el dolor y el hinchamiento. El RA afecta a 1,3 millones de americanos estimados, el cerca de 1% de la población. Las necesidades incumplidas críticas en el tratamiento del RA son las medicaciones que tratan efectivo a toda la gente con RA, especialmente las que no respondan a enfermedad-modificar las drogas antirheumatic (DMARDs) o biologics.

El RA implica una interacción compleja entre muchos diversos tipos de células--incluyendo las células de T, las células de B, los monocitos y los fibroblastos--pero los subtipos específicos que impulsan la progresión de la enfermedad son en gran parte indefinidos. La comprensión de estos tipos de la célula puede llevar a cabo más exacto la información valiosa en desarrollar nuevos tratamientos.

“Ahora, la aproximación estándar para tratar a pacientes es una aproximación del ensayo y error. Intentamos el de primera línea de la medicación por tres meses y si no trabaja, intentamos el siguiente,” dice al Dr. Donlin. “Puede tomar a veces un año o más para encontrar un tratamiento efectivo. Mientras tanto, la enfermedad progresa al fragmento del daño irreversible en algunos de los casos.”

Para el primer papel, publicado en la aplicación del 6 de mayo de 2019 la inmunología de la naturaleza, el Dr. co-mayor Donlin del autor colaboró dentro de la sociedad acelerante del remedio (AMP) en la red de la artritis reumatoide y del lupus (consorcio del amperio RA/SLE) para crear un “mapa completo” de las células encontradas en tejido de la junta del RA usando tecnologías de secuencia avanzadas. El consorcio del amperio RA/SLE es una sociedad pública-privado única que fue creada para encontrar nuevas maneras de determinar y de validar los objetivos biológicos prometedores para los diagnósticos y el revelado de la droga.

Los investigadores determinaron 18 poblaciones únicas de la célula en el tejido sinovial proporcionado por 36 pacientes RA. Varios de los tipos de la célula estaban presentes en cantidades más altas en gente con el RA comparado a las muestras de mando de pacientes con la osteoartritis, una enfermedad de junta degenerativa que resulta del deterioro del cartílago debido al daño o al desgaste en un cierto plazo. Por ejemplo, el Dr. Donlin y colegas determinó un subconjunto de los fibroblastos, las células que hacen el tejido conectivo, en 15 mayores cantidades de las épocas en los tejidos del RA comparados a los tejidos del OA. Este subconjunto del fibroblasto es un productor importante del cytokine favorable-inflamatorio llamado interleukin-6 y de tal modo representa un tipo de la célula que pueda ser importante enfocar conectado en el revelado de las medicaciones para los pacientes del RA.

El Dr. Donlin y colegas era también el primer para determinar la presencia de un subconjunto de células de B autoinmune-asociadas en tejido sinovial. Éstos fueron encontrados también en granes cantidades en las muestras del RA, indicando que este subtipo puede también ser un objetivo prometedor para el revelado futuro de la droga.

El “ARN unicelular punta que ordenaba tecnología permitió que viéramos la complejidad de las poblaciones de la célula en tejido del RA por primera vez,” dice al Dr. Donlin. “Sin embargo, la determinación de si estas poblaciones desplegadas de la célula son una causa o un efecto de la enfermedad, requerirá la investigación adicional.”

Para el segundo papel, publicado el 8 de mayo de 2019 en el remedio de translación de la ciencia del gorrón, el Dr. co-mayor Donlin del autor y los colegas del HSS conducto la investigación adicional usando resultados del consorcio del amperio para dirigirse hacia adentro en un tipo de enfermedad-asociación determinado de la célula. Descubrieron un subconjunto abundante de macrófagos que se refirieron como macrófagos inflamatorios de HBEGF+ en las muestras de tejido del RA. Los macrófagos son los glóbulos blancos que adaptan fácilmente sus acciones a las señales de otras células. En tejido crónico inflamado del RA, los macrófagos son una fuente sabida del factor de necrosis de tumor (TNF), una pequeña proteína o el cytokine que están implicados en reacciones inflamatorias en RA.

Después, los investigadores probados cómo las medicaciones clínico-efectivas del RA afectaron los macrófagos inflamatorios de HBEGF+ y de tal modo rompen la enfermedad en el nivel celular. Los sorprendieron descubrir que los inhibidores de $COX sabidos como las drogas del antiinflamatorio no esteroideo (NSAIDs) alteraron importante estos macrófagos, solamente ellos no pararon reacciones de TNF. “Esto que encuentra puede explicar porqué el dolor de la invitación de NSAIDs pero enfermedad-no se está modificando en RA,” dice al Dr. Donlin. “Una mejor aproximación puede ser utilizar NSAIDs conjuntamente con medicaciones antis-TNF para cerrar ambos caminos inflamatorios.”

Una droga experimental desarrollada para el tratamiento contra el cáncer, un receptor epidérmico AG-1478 llamado (EGFR) inhibidor del factor de incremento, podía invertir con éxito la actividad de los macrófagos inflamatorios de HBEGF+ en estudios de la célula. “Nuestro experimento demostró que es posible apuntar la actividad de estas células, pero esta droga tiene efectos secundarios sistémicos importantes en gente,” dice al Dr. Donlin. “Nuestro trabajo fija el escenario para las mejores drogas que se convierten en el futuro que podrían apuntar el mismo mecanismo pero en una moda más específica.”

“Total, nuestro trabajo hasta la fecha sobre estos dos papeles ha determinado subconjuntos previamente desconocidos de células y con tal que los nuevos discernimientos sobre cómo algunos de estos tipos de la célula obran recíprocamente con uno a para impulsar el RA,” dice al Dr. Donlin. “Esperamos que con una mejor comprensión de las poblaciones de la célula en pacientes individuales poder ofrecer los medios por los cuales podemos tratarlos con estrategias del remedio de la precisión en los primeros tiempos de la enfermedad.”