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Les chercheurs recensent pourquoi les patients de lymphome peuvent devenir résistants au médicament spécifique

Les traitements plus visés étant reconnu tous les ans pour le cancer, le développement de la résistance au médicament à ces agents est une préoccupation croissante. On l'a souvent supposé que la résistance au médicament est due à la présence ou au développement des altérations génétiques complémentaires ; cependant, il est maintenant clair que les mécanismes de résistance soient plus compliqués.

Les chercheurs du centre de lutte contre le cancer de Moffitt et le Dana-Farber Cancer Institute ont découvert un mécanisme de résistance au médicament à Venetoclax®, également connu sous le nom d'ABT-199, BCL-2 visant le médicament utilisé généralement pour traiter la leucémie lymphocytaire chronique et la leucémie aiguë myéloïde. Leurs découvertes, publiées dans la cellule cancéreuse de tourillon, proposent également une stratégie possible de Co-demande de règlement pour surmonter cette résistance.

Le BCL-2 est une protéine qui introduit la survie de cellules et est hautement déréglé dans de nombreuses malignités. Cette déréglementation peut être surmontée par demande de règlement avec Venetoclax. Cependant, beaucoup de patients qui répondent au commencement au médicament éventuellement développent la résistance et la récidive tumorale. L'équipe de recherche a abouti par Jianguo Tao, M.D., Ph.D et le Qi de juin, Ph.D., a voulu déterminer comment la résistance de l'inhibiteur BCL2 se développe dans des lymphomes de cellules, tels que le lymphome de cellules de manteau (MCL) et le lymphome coup double (DHL), afin de trouver des stratégies pour surmonter et éviter son cas.

Elles ont produit les lignées cellulaires modèles qui étaient résistantes à Venetoclax et comparées ces cellules aux lignées cellulaires parentales qui ont mis à jour la sensibilité de médicament. Les scientifiques ont constaté que la résistance ABT-199 dépendait des mutations génétiques et des modifications non-mutationnelles. Beaucoup de patients présentant des malignités hématologiques ont une amplification d'une partie du chromosome 18.

Les chercheurs ont découvert que pendant la demande de règlement ABT-199, les sous-populations rares des cellules détruisent cette amplification génétique et peuvent survivre du traitement médicamenteux. Intéressant, cette région du chromosome 18 contient le gène bcl-2, qui est l'objectif d'ABT-199. Cette perte de l'objectif ABT-199 et d'autres régulateurs de mort cellulaire sur le chromosome 18 contribuent à la survie de ces populations cellulaires, qui éventuellement peuvent se développer en cellules de résistance au médicament.

Les chercheurs ont également expliqué que les cellules résistantes ont développé les modifications non-mutationnelles concernant la reprogrammation transcriptionnelle.

Certaines régions des superbe-amplificateurs appelés d'ADN sont devenues activées ou neutralisées dans les cellules résistantes, menant à une perte en aval ou au profit dans l'expression de la protéine, qui a éventuel contribué à la survie de cellules. L'étude, pour la première fois, a unifié l'altération génétique et la réponse adaptative non-génétique comme force d'entraînement pour l'évolution de résistance au médicament au traitement »

Jianguo Tao, M.D., Ph.D, membre expérimenté du service du médicament de laboratoire et Hematopathology au centre de lutte contre le cancer de Moffitt

La reprogrammation transcriptionnelle dépendait d'une protéine CDK7 appelé. Ces observations ont proposé que cela la désignation d'objectifs de CDK7 puisse être une stratégie efficace pour éviter la résistance de Venetoclax. Les chercheurs ont conduit un examen critique chimique d'un ensemble d'inhibiteurs de petite molécule ont davantage confirmé cette hypothèse en prouvant que la demande de règlement de combinaison avec ABT-199 et l'inhibiteur THZ1 de CDK7-targeting a évité l'émergence et la maintenance de la résistance ABT-199 dans les modèles de MCL et de DHL. Le patient échantillonne l'évaluation davantage prouvée la pertinence clinique de cette étude, qui peut dévoiler les soins d'hospitalisé de mécanisme de résistance au médicament à l'avenir.

CDK7 de neutralisation en combination avec ABT-199 est des moyens attrayants de provoquer la régression tumorale du lymphome autrement réfractaire, et une telle stratégie de combinaison pourrait être appliquée en travers d'un éventail grand des malignités hématologiques »

Qi de juin, Ph.D., professeur adjoint en médicament au service du Dana-Farber Cancer Institute de biologie de cancer et de la Faculté de Médecine de Harvard

Source :

Centre de lutte contre le cancer et institut de recherches de H. Lee Moffitt

Référence de tourillon :

Tao, perte de J. et autres (2019) BCL2 Amplicon et résistance de retouche transcriptionnelle des lecteurs ABT-199 dans des modèles de lymphome de cellules de B. Cellule cancéreuse. doi.org/10.1016/j.ccell.2019.04.005.