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I ricercatori identificano perché i pazienti di linfoma possono diventare resistenti alla droga specifica

Con le terapie mirate a che sono approvate ogni anno per il cancro, lo sviluppo di farmacoresistenza a questi agenti è una preoccupazione crescente. È stato presupposto spesso che la farmacoresistenza fosse dovuto la presenza o lo sviluppo di alterazioni genetiche supplementari; tuttavia, ora è chiaro che i meccanismi della resistenza sono più complicati.

I ricercatori dal centro del Cancro di Moffitt ed il Dana-Farber Cancer Institute hanno scoperto un meccanismo di farmacoresistenza a Venetoclax®, anche conosciuto come ABT-199, un BCL-2 che mira alla droga comunemente usata per trattare la leucemia linfocitaria cronica e la leucemia mieloide acuta. I loro risultati, pubblicati nella cellula tumorale del giornale, egualmente suggeriscono una strategia possibile del co-trattamento per sormontare questa resistenza.

BCL-2 è una proteina che promuove la sopravvivenza delle cellule ed altamente è diregolarizzato nelle numerose malignità. Questa liberalizzazione può essere sormontata dal trattamento con Venetoclax. Tuttavia, molti pazienti che inizialmente rispondono finalmente alla droga sviluppano la resistenza e la ricorrenza del tumore. Il gruppo dei ricercatori piombo da Jianguo Tao, M.D., Ph.D e giugno Qi, Ph.D., ha voluto determinare come la resistenza dell'inibitore BCL2 si sviluppa nei linfomi delle cellule, quali linfoma delle cellule del mantello (MCL) e da linfoma colpito doppio (DHL), per trovare le strategie per sormontare ed impedire il suo avvenimento.

Hanno creato le linee cellulari di modello che erano resistenti a Venetoclax ed hanno confrontato queste celle alle linee cellulari parentali che hanno mantenuto la sensibilità della droga. Gli scienziati hanno trovato che la resistenza ABT-199 dipendeva sia dalle mutazioni genetiche che dai cambiamenti non mutational. Molti pazienti con le malignità ematologiche hanno un'amplificazione della parte del cromosoma 18.

I ricercatori hanno scoperto che durante il trattamento ABT-199, le sottopopolazioni rare delle celle perdono questa amplificazione genetica e possono sopravvivere a dal trattamento della droga. Interessante, questa regione di cromosoma 18 contiene il gene BCL-2, che è l'obiettivo di ABT-199. Questa perdita dell'obiettivo ABT-199 ed altri regolatori di morte delle cellule sul cromosoma 18 contribuiscono alla sopravvivenza di queste popolazioni delle cellule, che finalmente possono svilupparsi nelle celle di farmacoresistenza.

I ricercatori egualmente hanno dimostrato che le celle resistenti hanno sviluppato i cambiamenti non mutational che comprendono riprogrammare trascrizionale.

Determinate regioni dei super-rinforzatori chiamati DNA sono stato attivate o disattivate nelle celle resistenti, piombo ad una perdita a valle o all'aumento dell'espressione della proteina, che infine ha contribuito alla sopravvivenza delle cellule. Lo studio, per la prima volta, ha unificato l'alterazione genetica e la risposta adattabile non genetica come forza motrice per evoluzione di farmacoresistenza alla terapia„

Jianguo Tao, M.D., Ph.D, membro senior del dipartimento della medicina del laboratorio e Hematopathology al Cancro di Moffitt concentra

Riprogrammare trascrizionale dipendeva da una proteina chiamata CDK7. Queste osservazioni hanno suggerito che quello mirare a CDK7 potesse essere un'efficace strategia per impedire la resistenza di Venetoclax. I ricercatori hanno condotto una selezione chimica di un insieme di piccoli inibitori della molecola più ulteriormente hanno confermato questa ipotesi indicando che il trattamento di combinazione con ABT-199 e l'inibitore THZ1 di CDK7-targeting ha impedito l'emergenza ed il mantenimento della resistenza ABT-199 nei modelli di MCL e di DHL. La valutazione dei campioni del paziente ulteriore ha provato la pertinenza clinica di questo studio, che può rivelare la cura del ricoverato del meccanismo di farmacoresistenza in futuro.

CDK7 rendente non valido congiuntamente a ABT-199 è mezzi attraenti per provocare la regressione del tumore di linfoma altrimenti refrattario e una tal strategia di combinazione potrebbe essere applicata attraverso una vasta gamma di malignità ematologiche„

Giugno Qi, Ph.D., assistente universitario nella medicina al dipartimento del Dana-Farber Cancer Institute di biologia del Cancro e della facoltà di medicina di Harvard

Sorgente:

Centro del Cancro di H. Lee Moffitt & istituto di ricerca

Riferimento del giornale:

Tao, perdita del J. et al. (2019) BCL2 Amplicon e resistenza di ricostruzione trascrizionale delle unità ABT-199 nei modelli di linfoma del linfocita B. Cellula tumorale. doi.org/10.1016/j.ccell.2019.04.005.