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Os pesquisadores identificam porque os pacientes do linfoma podem se tornar resistentes à droga específica

Com as terapias mais visadas que estão sendo aprovadas todos os anos para o cancro, a revelação da resistência de droga a estes agentes é um interesse crescente. Frequentemente sups-se que a resistência de droga é devido à presença ou à revelação de alterações genéticas adicionais; contudo, é agora claro que os mecanismos da resistência são mais complicados.

Os pesquisadores do centro do cancro de Moffitt e o Dana-Farber Cancer Institute descobriram um mecanismo da resistência de droga a Venetoclax®, igualmente conhecido como ABT-199, um BCL-2 que visa a droga de uso geral para tratar a leucemia lymphocytic crônica e a leucemia mielóide aguda. Seus resultados, publicados na célula cancerosa do jornal, igualmente sugerem uma estratégia possível do co-tratamento para superar esta resistência.

BCL-2 é uma proteína que promova a sobrevivência da pilha e é desregularizado altamente em malignidades numerosas. Esta desregulação pode ser superada pelo tratamento com Venetoclax. Contudo, muitos pacientes que respondem inicialmente à droga eventualmente desenvolvem a resistência e o retorno do tumor. A equipe dos pesquisadores conduziu por Jianguo Tao, M.D., Ph.D e junho Qi, Ph.D., quis determinar como a resistência do inibidor BCL2 se torna em linfomas da B-pilha, tais como o linfoma da pilha do envoltório (MCL) e o linfoma da dobro-batida (DHL), a fim encontrar estratégias para superar e impedir sua ocorrência.

Criaram as linha celular modelo que eram resistentes a Venetoclax e compararam estas pilhas às linha celular parentais que mantiveram a sensibilidade da droga. Os cientistas encontraram que a resistência ABT-199 era dependente das mutações genéticas e das mudanças não-mutational. Muitos pacientes com malignidades hematológicas têm uma amplificação da parte do cromossoma 18.

Os pesquisadores descobriram que durante o tratamento ABT-199, as subpopulações raras das pilhas perdem esta amplificação genética e podem sobreviver do tratamento da droga. Interessante, esta região do cromossoma 18 contem o gene BCL-2, que é o alvo de ABT-199. Esta perda do alvo ABT-199 e outros reguladores da morte celular no cromossoma 18 contribuem à sobrevivência destas populações da pilha, que eventualmente podem se tornar pilhas da resistência de droga.

Os pesquisadores igualmente demonstraram que as pilhas resistentes desenvolveram as mudanças não-mutational que envolvem reprogramming transcricional.

Determinadas regiões dos super-realçadores chamados ADN tornaram-se ativadas ou desativadas nas pilhas resistentes, conduzindo a uma perda a jusante ou ao ganho na expressão da proteína, que contribuiu finalmente à sobrevivência da pilha. O estudo, pela primeira vez, unificou a alteração genética e a resposta adaptável não-genética como uma força motriz para a evolução da resistência de droga à terapia”

Jianguo Tao, M.D., Ph.D, membro superior do departamento da medicina do laboratório e Hematopathology no cancro de Moffitt centra-se

Reprogramming transcricional era dependente de uma proteína chamada CDK7. Estas observações sugeriram que isso visar CDK7 pudesse ser uma estratégia eficaz para impedir a resistência de Venetoclax. Os pesquisadores conduziram uma selecção química de um grupo de inibidores pequenos da molécula confirmaram mais esta hipótese mostrando que o tratamento da combinação com ABT-199 e o inibidor THZ1 de CDK7-targeting impediu a emergência e a manutenção da resistência ABT-199 nos modelos de MCL e de DHL. A avaliação das amostras do paciente mais adicional provou a importância clínica deste estudo, que pode revelar o mecanismo da resistência de droga dentro - assistência ao paciente no futuro.

CDK7 de desabilitação em combinação com ABT-199 é meios atractivos provocar a regressão do tumor do linfoma de outra maneira refractário, e tal estratégia da combinação poderia ser aplicada através de um espectro largo de malignidades hematológicas”

Junho Qi, Ph.D., professor adjunto na medicina no departamento do Dana-Farber Cancer Institute da biologia do cancro e da Faculdade de Medicina de Harvard

Source:

H. Centro & instituto de investigação do cancro de Moffitt do Lee

Referência do jornal:

Tao, perda do J. e outros (2019) BCL2 Amplicon e resistência de remodelação transcricional das movimentações ABT-199 em modelos do linfoma da pilha de B. Célula cancerosa. doi.org/10.1016/j.ccell.2019.04.005.