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Los investigadores determinan porqué los pacientes del linfoma pueden hacer resistentes a la droga específica

Con terapias apuntadas que son aprobadas cada año para el cáncer, el revelado de la resistencia a los medicamentos a estos agentes es una preocupación cada vez mayor. Se ha asumido a menudo que la resistencia a los medicamentos es debido a la presencia o al revelado de cambios genéticos adicionales; sin embargo, está sin obstrucción ahora que los mecanismos de la resistencia son más complicados.

Los investigadores del centro del cáncer de Moffitt y el Dana-Farber Cancer Institute han descubierto un mecanismo de la resistencia a los medicamentos a Venetoclax®, también conocido como ABT-199, BCL-2 que apuntaba la droga de uso general para tratar leucemia linfocítica crónica y leucemia mieloide aguda. Sus conclusión, publicadas en la célula cancerosa del gorrón, también sugieren una estrategia posible del co-tratamiento para vencer esta resistencia.

BCL-2 es una proteína que asciende supervivencia de la célula y se desregulariza altamente en malignidades numerosas. Esta desregulación se puede vencer por el tratamiento con Venetoclax. Sin embargo, muchos pacientes que responden inicialmente a la droga eventual desarrollan resistencia y la repetición del tumor. Las personas de investigadores llevaron por Jianguo Tao, M.D., Ph.D y junio Qi, Ph.D., quiso determinar cómo la resistencia del inhibidor BCL2 se convierte en linfomas del linfocito B, tales como linfoma de la célula de la capa (MCL) y linfoma del doble-golpe (DHL), para encontrar estrategias para vencer y prevenir su acontecimiento.

Crearon las variedades de células modelo que eran resistentes a Venetoclax y compararon estas células a las variedades de células parentales que mantuvieron sensibilidad de la droga. Los científicos encontraron que la resistencia ABT-199 era relacionada en mutaciones genéticas y cambios no-mutacionales. Muchos pacientes con malignidades hematológicas tienen una amplificación de la parte del cromosoma 18.

Los investigadores descubrieron que durante el tratamiento ABT-199, las subpoblaciones raras de células pierden esta amplificación genética y pueden sobrevivir del tratamiento de la droga. Interesante, esta región del cromosoma 18 contiene el gen BCL-2, que es el objetivo de ABT-199. Esta baja del objetivo ABT-199 y otros reguladores de la muerte celular en el cromosoma 18 contribuyen a la supervivencia de estas poblaciones de la célula, que pueden convertirse eventual en las células de la resistencia a los medicamentos.

Los investigadores también demostraron que las células resistentes desarrollaron los cambios no-mutacionales que implicaban la reprogramación transcriptiva.

Ciertas regiones de los estupendo-reforzadores llamados DNA se activaron o se desactivaron en las células resistentes, llevando a una baja rio abajo o a avance en la expresión de la proteína, que contribuyó final a la supervivencia de la célula. El estudio, unificó por primera vez el cambio genético y la reacción adaptante no genética como fuerza impulsora para la evolución de la resistencia a los medicamentos a la terapia”

Jianguo Tao, M.D., Ph.D, pieza mayor del departamento del remedio del laboratorio y Hematopathology en el cáncer de Moffitt centra

La reprogramación transcriptiva era relacionada en una proteína llamada CDK7. Estas observaciones sugirieron que eso el alcance de CDK7 pueda ser una estrategia efectiva para prevenir la resistencia de Venetoclax. Los investigadores conducto una investigación química de un equipo de pequeños inhibidores de la molécula confirmaron más lejos esta hipótesis mostrando que el tratamiento de la combinación con ABT-199 y el inhibidor THZ1 de CDK7-targeting previno la aparición y el mantenimiento de la resistencia ABT-199 en modelos de MCL y de DHL. La evaluación de las muestras del paciente más futura probó la importancia clínica de este estudio, que puede revelar el cuidado el hospitalizado del mecanismo de la resistencia a los medicamentos en el futuro.

CDK7 que incapacita conjuntamente con ABT-199 es los medios atractivos de provocar la regresión del tumor del linfoma de otra manera refractario, y tal estrategia de la combinación podría ser aplicada a través de un espectro amplio de malignidades hematológicas”

Junio Qi, Ph.D., profesor adjunto en remedio en el departamento del Dana-Farber Cancer Institute de la biología del cáncer y de la Facultad de Medicina de Harvard

Fuente:

Centro del cáncer de H. Lee Moffitt y instituto de investigación

Referencia del gorrón:

Tao, baja del J. y otros (2019) BCL2 Amplicon y resistencia de remodelado transcriptiva de las impulsiones ABT-199 en modelos del linfoma del linfocito B. Célula cancerosa. doi.org/10.1016/j.ccell.2019.04.005.