CRISPR découvre qui les fusions de génique sont critiques pour la croissance des cellules cancéreuses

Dans la première analyse de grande puissance des fusions de génique de cancer, qui résultent du fusionnement de deux gènes précédemment indépendants, les chercheurs à l'institut de Wellcome Sanger, EMBL-EBI, objectifs ouverts, GSK et leurs collaborateurs ont employé CRISPR pour découvrir qui les fusions de génique sont critiques pour la croissance des cellules cancéreuses. L'équipe a également recensé une fusion de génique neuve qui présente un objectif nouvel de médicament pour des cancers multiples, y compris le cerveau et les cancers ovariens.

Les résultats, aujourd'hui publié (16 mai) dans des transmissions de nature, donnent plus de certitude pour l'usage des fusions de génique spécifiques de diagnostiquer et guider la demande de règlement des patients. Les chercheurs proposent que des médicaments existants pourraient repurposed pour traiter certains avec les cancers pancréatiques, de sein et de poumon, basés sur les fusions de génique trouvées dans leurs tumeurs.

Les fusions de génique, provoquées par la jointure anormale de deux gènes autrement différents, jouent un rôle majeur dans le développement du cancer. Ils sont actuel habitués comme outils de diagnostic pour prévoir comment les malades du cancer particuliers répondront aux médicaments, ainsi que pronostics, pour estimer les résultats pour un donné patient les meilleurs soins. Ils sont également les objectifs de certaines des dernières demandes de règlement visées pour le cancer.

Les chercheurs ont recensé environ 20.000 fusions de génique jusqu'ici, toutefois leur fonctionnement et rôle exacts dans le cancer se développant demeure mal compris. La discrimination entre les fusions qui ont un rôle dans la survie de cancer et ceux qui ne font pas a des implications cliniques importantes.

Dans la première étude de grande puissance du fonctionnement de fusion de génique, les chercheurs à l'institut de Wellcome Sanger, l'EMBL-EBI, les objectifs ouverts, le GSK et leurs collaborateurs ont analysé plus de 8.000 fusions de génique dans plus de 1.000 lignées cellulaires humaines de cancer, de 43 types de cancer différents, y compris les cancers pédiatriques et les cancers avec le besoin clinique imprévisible.

L'équipe a vérifié les lignées cellulaires contre plus de 350 médicaments anticancéreux pour voir quels médicaments existants pourraient repurposed pour soigner potentiellement des malades du cancer avec des fusions de génique, et CRISPR utilisé comme outil pour découvrir quelles fusions de génique principales sont critiques pour la survie de cellule cancéreuse.

L'équipe a constaté que 90 pour cent de fusions de génique ne jouent pas un rôle essentiel dans le cancer. Ces résultats devraient être considérés en impliquant des causes de cancer de la séquence de génome des tumeurs des patients.

M. Gabriele Picco, le Co-premier auteur de l'institut de Wellcome Sanger, a dit :

La majorité de fusions de génique ne sont pas essentielle pour la survie des cellules cancéreuses. Pendant que les tumeurs des patients de séquençage du génome devient plus courante, ceux qui interprètent les caractéristiques doivent prendre soin en considérant si une fusion de génique particulière pilote le cancer. »

Les chercheurs ont également découvert une fusion neuve, YAP1-MAML2, qui est essentiel pour l'étape progressive des types de cancer multiple, tels que le cerveau et les cancers ovariens.

M. Mathew Garnett, auteur important de l'institut de Wellcome Sanger et des objectifs ouverts, a dit : « Nous avons découvert une poignée de fusions de génique qui sont principales pour la survie de cancer. Ces altérations génétiques peuvent présenter des opportunités pour soigner des patients avec des médicaments existants, ou pourraient être les objectifs de médicament du contrat à terme. Nous avons découvert une fusion de génique neuve, YAP1-MAML2, qui offre un objectif neuf de médicament pour plusieurs cancers, y compris le cancer ovarien. »

Les résultats des cancers proposent également que des fusions de génique concernant RAF1, ROS1 et BRD4 pourraient être visées par les médicaments existants, la signification des options neuves de demande de règlement peut être procurable pour des patients présentant des sous-types rares de pancréatique, de seins et de poumon.

M. Julio Saez-Rodriguez, précédemment d'EMBL-EBI et d'objectifs ouverts, et maintenant basé à l'université d'Heidelberg, a dit :

Les cancers diffèrent entre les gens et avoir un point de vue génomique de ces différences augmente notre compréhension de cancer et ouvre des options de demande de règlement pour des patients. Cette étude donne d'autres occasions d'utiliser des fusions de génique en tant que biomarqueurs thérapeutiques et de stratifier des patients sur des tests cliniques, potentiellement offrant les études cliniques plus visées et plus efficaces. »

La collaboration entre les chercheurs chez Sanger, l'EMBL-EBI et le GSK, les objectifs ouverts partners, soutiennent la traduction de ces résultats de la recherche dans des demandes de règlement neuves.

Cette recherche contribue vers établir le plan de dépendance de cancer, un règlement pour la demande de règlement de précision du cancer à l'avenir.

Source :

Institut de Sanger de confiance de Wellcome

Référence de tourillon :

2019) liens fonctionnels de Garnett, de M. et autres (des fusions de génique à la forme physique de cellule cancéreuse évaluée par pharmacologique et examen critique CRISPR-Cas9. Transmissions de nature. doi.org/10.1038/s41467-019-09940-1