Avertissement : Cette page est une traduction automatique de cette page à l'origine en anglais. Veuillez noter puisque les traductions sont générées par des machines, pas tous les traduction sera parfaite. Ce site Web et ses pages Web sont destinés à être lus en anglais. Toute traduction de ce site et de ses pages Web peut être imprécis et inexacte, en tout ou en partie. Cette traduction est fournie dans une pratique.

La variation génétique en cellules de valvule cardiaque de foetus se développant produit le prolapsus valvulaire mitral

La variation génétique en cellules de valvule cardiaque du foetus se développant produisent le modèle pour le dernier développement du prolapsus valvulaire mitral, selon l'article-couverture du médicament de translation de la Science d'aujourd'hui.

Les mutations entraînent des défectuosités dans les cils primaires appelés de structures cellulaires comme une antenne qui n'ont précédemment eu aucun fonctionnement connu dans les valvules cardiaques. Ces découvertes ont été effectuées possible par une recherche internationale de collaboration cela les scientifiques, les généticiens, les cardiologues, les echocardiographers et les chirurgiens compris.

« Ces structures minuscules sont réellement importantes en déterminant comment la valvule cardiaque se développe in utero, » dit Russell A. Norris, Ph.D., professeur agrégé de médicament dans le service du médicament régénérateur et biologie cellulaire l'université de la Caroline du Sud médicale (MUSC). Norris, qui avait étudié la valvulopathie pendant plus de 20 années, est auteur supérieur sur l'article de translation de médicament de la Science.

Qu'a effectué Norris et le reste du suspect de collaboration de recherches ces coupables minuscules de jouer un rôle dans le développement du prolapsus valvulaire mitral ?

Dans le prolapsus valvulaire mitral, la valvule mitrale, dont la fonction est de maintenir l'entrée de sang dans un sens de l'oreillette gauche dans la ventricule gauche du coeur, devient agrandie et ne se ferme plus sécurisé, permettant au sang d'entrer dans les deux sens.

On de celui dans quarante Américains qui ont des sympt40mes minimaux d'expérience de prolapsus valvulaire mitral. Dans certains, cependant, cette défectuosité de soupape peut endommager le muscle cardiaque elle-même. Ceci peut avoir en insuffisance cardiaque congestive, marquage du tissu cardiaque, et comme conséquence des cas graves, mort subite cardiaque.

La recherche de collaboration s'était au commencement réunie pour un projet fondation Fondation de Leducq qui a culminé des articles en 2015 de nature et de génétique de nature annonçant l'identification des variants génétiques qui entraînent le prolapsus valvulaire mitral.

Les chercheurs, qui ont prolongé leur collaboration, ont depuis remarqué que chacun des gènes qu'ils avaient recensés pourraient être liés à une voie concernant les cils primaires. Ceci les a aboutis pour vérifier si retirer des cils chez les souris entraînerait quelque chose comme le prolapsus valvulaire mitral.

Nous avons des voies de retirer des cils génétiquement dans des modèles animaux.

Nous avons pensé que si nous sortions les cils en cellules de valvule cardiaque, alors les souris devraient développer la même maladie. Et ce s'est avéré être le cas. »

Russell A. Norris, Ph.D., professeur agrégé de médicament dans le service du médicament régénérateur et biologie cellulaire l'université de la Caroline du Sud médicale

Ensuite, l'équipe a regardé une famille multigenerational avec une histoire de prolapsus valvulaire mitral pour voir s'il y avait de preuve complémentaire pour un rôle causal pour des cils dans la maladie.

« Par nos collaborations existantes et à long terme avec M. Susan Slaugenhaupt, M. David Milan de cardiologue de généticien et M. d'echocardiographer Robert Levine à l'Hôpital Général de masse, analyses génétiques de cette famille ont été exécutés, » dit Norris.

« Au cours de beaucoup d'années d'étude nous pouvions recenser un gène responsable dans cette famille, qui a fini vers le haut d'être un gène de cils. »

Pour supporter davantage cela trouvant, Norris a développé un modèle de souris de prolapsus valvulaire mitral.

« Un problème dans le domaine est aujourd'hui qu'il n'y a aucun modèle animal réellement bon pour étudier le prolapsus valvulaire mitral non-syndromic, » dit Norris.

« Maintenant que nous avons eu une mutation nouvelle, nous avons ressenti obligés pour développer un modèle génétiquement précis de souris, qui améliorerait notre compréhension d'amorçage et d'étape progressive de la maladie. »

Au lieu d'assommer les gènes entiers, comme d'autres avaient fait, Norris et ses collaborateurs à MUSC avait l'habitude la technologie de CRISPR CAS-9 « pour frapper dans » la mutation génétique recensée dans la famille nombreuse.

« Nous avons frappé dans la mutation, et elle a entièrement récapitulé le spectre phénotypique de la maladie et a nui la formation des cils primaires pendant le développement, » dit Norris.

« Ces souris étaient tout à fait avantageuses du fait elles ont confirmé que le prolapsus valvulaire mitral pourrait être provoqué par une défectuosité dans la formation de cils pendant le développement embryonnaire. »

En conclusion, l'équipe de recherche a employé un ensemble de données existant d'une étude de la taille du génome précédemment entreprise d'association, dans laquelle elles ont regardé 300 gènes connus de cils pour voir s'il y avait une association entre les variantes et le prolapsus valvulaire mitral.

« Nous avons constaté qu'il y avait une prévalence accrue des variantes de gène de cils dans la population de prolapsus valvulaire mitral, » dit Norris.

« S'il est approprié à dix, 40, ou 70 pour cent de la population plus grande, nous ne savons pas encore. »

Norris espère maintenant employer le seul modèle de souris que l'équipe s'est développée pour comprendre mieux l'étape progressive temporelle de la maladie.

La « valvulopathie mitrale est le plus couramment - vu quand quelqu'un en leurs années '50 ou années '60, » explique Norris.

« Cependant, tous ces gènes que nous avons recensés que le prolapsus valvulaire mitral de cause ne semblent pas être exprimés en adulte. Ainsi comment ose un résultat de développement des erreurs en pathologie adulte ? »

Les caractéristiques de collaboration de recherches indiquent que le prolapsus valvulaire mitral peut être présent tôt mais sont cliniquement bénignes et pour présenter avec tous les sympt40mes. La maladie peut prendre des décennies pour devenir cliniquement appropriée et représente une dégénérescence lente du tissu. Contribuent probablement à cette dégénérescence les changements de la géométrie des tissus cardiaques et de l'anatomie de soupape qui entraînent des défectuosités secondaires.

« Ainsi nous pensons que le changement de la géométrie, combiné avec la biomécanique modifiée plus les réactions secondaires complémentaires qui ont pour être découvertes encore, résultat au fil du temps du tissu étant détruit, » indique Norris.

Norris emploiera son seul modèle de souris pour vérifier cette théorie.

« Nous sommes le seul groupe dans le monde qui a ce modèle particulier, » des conditions Norris.

« Nous voulons employer ce modèle en tant que notre banc d'essai pour regarder les mécanismes et le calage par lesquels la maladie progresse. »

Norris espère également commencer à recenser les biomarqueurs de la gravité de la maladie qui pourraient aviser la demande de règlement.

Il travaillera avec les chirurgiens cardiothoraciques à Leipzig, en Allemagne et echocardiographers à Boston, qui rassemblent des spécimens de biopsie des patients présentant le prolapsus valvulaire mitral. Il comparera ces spécimens aux biopsies de tissu de son modèle animal.

« Une fois que nous avons les biopsies, nous pouvons alors marquer des changements des profils de protéine dans la soupape et les tissus cardiaques chez l'homme avec ceux dans des nos modèles animaux pour rechercher des bornes de gravité de la maladie et/ou d'étape progressive, » explique Norris.

« Y a il quelque chose prévisionnelle dans les patients qui nous permettront de savoir qu'ils sont à une étape particulière de la fibrose ou de l'insuffisance cardiaque ou nous font savoir quel tri des résultats ils sont susceptibles d'avoir ? »

Les découvertes d'une cause de développement pour quelques formes de la maladie par Norris et d'autres membres de l'équipe de collaboration ont pu signaler l'importance de l'intervention précoce et mener à la révision des directives de traitement actuel.

« Si vous avez le prolapsus valvulaire mitral, nos découvertes proposent que vous ne puissiez pas vouloir attendre l'intervention, » dit Norris.

« Il y a des chances fortes que votre coeur déjà est souligné et que les changements du muscle cardiaque ont déjà commencé, il peut être difficile renverser que. L'intervention tellement première est vraisemblablement meilleure. Nous sommes pleins d'espoir que, avec l'aide du financement complémentaire, certaines de nos découvertes aideront à changer des directives pour le calage de l'intervention chirurgicale ainsi qu'à mener aux traitements non-chirurgicaux pour traiter la maladie. »

Cette recherche a été financée en partie par les instituts de la santé nationaux (NIH). La teneur de l'article récapitulé dans ce desserrage est seulement la responsabilité des auteurs et ne représente pas forcément les vues officielles du NIH.

Patrick T. Ellinor, un des auteurs de l'article de translation de médicament de la Science, est supporté par une concession de Bayer AG à l'institut grand concentré sur la génétique et la thérapeutique des maladies cardio-vasculaires. Il a également servi sur les comités consultatifs ou a consulté pour la diagnose et le Novartis de recherche.

Source :

Université de la Caroline du Sud médicale

Référence de tourillon :

Toomer, 2019) défectuosités primaires de cils de K.A. et autres (entraînant le prolapsus valvulaire mitral. Médicament de translation de la Science. doi.org/10.1126/scitranslmed.aax0290.