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La variazione genetica in celle della valvola cardiaca del feto di sviluppo crea il prolasso valvolare mitralico

La variazione genetica in celle della valvola cardiaca del feto di sviluppo crea la cianografia per l'ultimo sviluppo di prolasso valvolare mitralico, secondo la notizia da copertina della medicina di traduzione di odierna scienza.

La causa di mutazioni diserta in strutture cellulari del tipo di antenna chiamate ciglia primarie che precedentemente non hanno avute funzione conosciuta nelle valvole cardiache. Questi risultati sono stati resi possibile tramite una ricerca internazionale di collaborazione quello scienziati, genetisti, cardiologi, echocardiographers e chirurghi inclusi.

“Queste strutture minuscole sono realmente importanti nell'instaurazione come la valvola cardiaca si sviluppa in utero,„ dice Russell A. Norris, Ph.D., professore associato di medicina nel dipartimento di medicina a ricupero e biologia cellulare l'università di Carolina del Sud medica (MUSC). Norris, che sta studiando la malattia della valvola cardiaca per più di 20 anni, è autore senior sull'articolo di traduzione della medicina di scienza.

Che cosa ha fatto Norris ed il resto del sospetto di collaborazione della ricerca questi colpevoli minuscoli di svolgere un ruolo nello sviluppo di prolasso valvolare mitralico?

Nel prolasso valvolare mitralico, la valvola mitrale, di cui il processo è di tenere entrare di sangue nell'una direzione dal ventricolo dell'atrio sinistro a sinistra del cuore, è ingrandetta e più che non si chiude saldamente, permettendo che il sangue entri in entrambe le direzioni.

Molti di quello in quaranta Americani che hanno sintomi minimi di esperienza di prolasso valvolare mitralico. In alcuno, tuttavia, questo difetto di valvola può danneggiare il muscolo di cuore stesso. Ciò può provocare in infarto congestivo, sfregio del tessuto del cuore ed i casi seri, morte cardiaca improvvisa.

La ricerca di collaborazione inizialmente aveva montato per un progetto fondamenta Fondamenta Leducq che ha culminato gli articoli della genetica della natura e nel 2015 della natura che annunciano l'identificazione delle varianti genetiche che causano il prolasso valvolare mitralico.

I ricercatori, che hanno continuato la loro collaborazione, da allora hanno notato che ciascuno dei geni che avevano identificato potrebbero essere collegati ad una via che comprende le ciglia primarie. Ciò piombo loro per provare se eliminare le ciglia in mouse avrebbe causato qualcosa come prolasso valvolare mitralico.

Abbiamo modi di eliminazione delle ciglia geneticamente nei modelli animali.

Abbiamo pensato che se eliminassimo le ciglia in celle della valvola cardiaca, quindi i mouse dovrebbero sviluppare la stessa malattia. E quello è risultato essere il caso.„

Russell A. Norris, Ph.D., professore associato di medicina nel dipartimento di medicina a ricupero e biologia cellulare l'università di Carolina del Sud medica

Dopo, il gruppo ha esaminato una famiglia multigenerational con una cronologia di prolasso valvolare mitralico per vedere se ci fosse prova supplementare per un ruolo causativo per le ciglia nella malattia.

“Con le nostre collaborazioni esistenti e a lungo termine con il Dott. Susan Slaugenhaupt, il Dott. David Milano del cardiologo del genetista ed il Dott. Robert Levine del echocardiographer al policlinico di massa, le analisi genetiche di questa famiglia sono stati eseguiti,„ dice Norris.

“Con molti anni di studio potevamo identificare un gene causativo in questa famiglia, che ha finito essere un gene delle ciglia.„

Per più ulteriormente supportare quello che trova, Norris ha sviluppato un modello del mouse di prolasso valvolare mitralico.

“Un problema nel campo oggi è che non ci sono modelli animali realmente buoni per studiare il prolasso valvolare mitralico non-syndromic,„ dice Norris.

“Ora che abbiamo avuti una mutazione novella, abbiamo ritenuto obbligati per sviluppare un modello geneticamente accurato del mouse, che avrebbe migliorato la nostra comprensione dell'inizio e della progressione di malattia.„

Invece di tramortire gli interi geni, come altri avevano fatto, Norris ed i suoi collaboratori a MUSC ha usato la tecnologia di CRISPR CAS-9 “per battere„ nella mutazione genetica identificata nella famiglia numerosa.

“Abbiamo battuto nella mutazione e completamente ha ricapitolato lo spettro fenotipico della malattia ed ha alterato la formazione di ciglia primarie durante lo sviluppo,„ dice Norris.

“Questi mouse erano abbastanza utili in quanto hanno confermato che il prolasso valvolare mitralico potrebbe essere causato da un difetto nella formazione delle ciglia durante lo sviluppo embrionale.„

Per concludere, il gruppo di ricerca ha usato un gruppo di dati attuale dagli studi genoma di ampiezza precedentemente intrapresi di associazione, in cui hanno esaminato 300 geni conosciuti delle ciglia per vedere se ci fosse un'associazione fra le varianti ed il prolasso valvolare mitralico.

“Abbiamo trovato che c'era una prevalenza aumentata delle varianti del gene delle ciglia nella popolazione di prolasso valvolare mitralico,„ diciamo Norris.

“Se è pertinente a dieci, 40, o 70 per cento di più vasta popolazione, non sappiamo ancora.„

Norris ora spera di usare il modello che unico del mouse il gruppo si è sviluppato per capire meglio la progressione temporale della malattia.

“La malattia della valvola mitrale è il più comunemente - veduto quando qualcuno nei loro anni '50 o anni sessanta,„ spiega Norris.

“Tuttavia, tutti questi geni che abbiamo identificato che il prolasso valvolare mitralico di causa non sembra essere espresso nell'adulto. Così come può un risultato inerente allo sviluppo degli errori in patologia adulta?„

I dati di collaborazione della ricerca indicano che il prolasso valvolare mitralico può essere presente presto ma sono clinicamente benigni e non probabili da presentare con tutti i sintomi. La malattia può richiedere le decadi per diventare clinicamente pertinente e rappresenta una degenerazione lenta del tessuto. Possibilmente stanno contribuendo a quella degenerazione i cambiamenti nella geometria dell'anatomia dei tessuti e della valvola del cuore che causano i difetti secondari.

“Così pensiamo che il cambiamento della geometria, combinato con biomeccanica alterata più le risposte secondarie supplementari che hanno ancora essere scoperte, risultato col passare del tempo nel tessuto che si è distrutto,„ dice Norris.

Norris userà il suo modello unico del mouse per verificare quella teoria.

“Siamo il solo gruppo nel mondo che ha questo modello particolare,„ stati Norris.

“Vogliamo usare questo modello come nostro banco di prova per osservare i meccanismi e la sincronizzazione da cui la malattia progredisce.„

Norris egualmente spera di cominciare ad identificare i biomarcatori della severità di malattia che potrebbero informare il trattamento.

Lavorerà con i chirurghi cardiothoracic Lipsia, in Germania e echocardiographers a Boston, che stanno raccogliendo gli esemplari di biopsia dai pazienti con prolasso valvolare mitralico. Paragonerà quegli esemplari alle biopsie del tessuto dal suo modello animale.

“Una volta che abbiamo le biopsie, possiamo poi correlare i cambiamenti nei profili della proteina in valvola ed i tessuti del cuore in esseri umani con quelli nel nostro animale modella per cercare gli indicatori della severità di malattia e/o la progressione,„ spiega Norris.

“C'è qualche cosa di premonitore nei pazienti che permetteranno che noi sappiamo che siano in una fase particolare di fibrosi o di infarto o ci lascino conoscere che specie di risultati sono probabili avere?„

I risultati di una causa inerente allo sviluppo per certi moduli della malattia da Norris e da altri membri del gruppo di collaborazione hanno potuto segnalare l'importanza di intervento iniziale e piombo alla revisione delle linee guida correnti del trattamento.

“Se avete prolasso valvolare mitralico, i nostri risultati suggeriscono che non possiate volere aspettare l'intervento,„ dice Norris.

“C'è una buona probabilità che il vostro cuore già sta sollecitando e che i cambiamenti nel muscolo di cuore già hanno cominciato, che può essere difficile da invertire. L'intervento così più iniziale è probabilmente migliore. Siamo promettenti che, con l'aiuto del finanziamento supplementare, alcune delle nostre scoperte contribuiranno a cambiare le linee guida per la sincronizzazione dell'intervento chirurgico come pure a piombo alle terapie non chirurgiche per trattare la malattia.„

Questa ricerca è stata costituita un fondo per in parte dagli istituti della sanità nazionali (NIH). Il contenuto dell'articolo riassunto in questa versione è solamente la responsabilità degli autori e necessariamente non rappresenta le visualizzazioni ufficiali del NIH.

Patrick T. Ellinor, uno degli autori dell'articolo di traduzione della medicina di scienza, è supportato da una concessione Bayer AG al vasto istituto messo a fuoco sulla genetica e sulla terapeutica delle malattie cardiovascolari. Egualmente è servito sui comitati consultivi o si è consultato per i sistemi diagnostici e Novartis di ricerca.

Sorgente:

Università di Carolina del Sud medica

Riferimento del giornale:

Toomer, 2019) difetti primari delle ciglia di K.A. et al. (che causano prolasso valvolare mitralico. Medicina di traduzione di scienza. doi.org/10.1126/scitranslmed.aax0290.