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A variação genética em pilhas da válvula de coração do feto tornando-se cria o prolapso de válvula mitral

A variação genética em pilhas da válvula de coração do feto tornando-se cria o modelo para o desenvolvimento posterior do prolapso de válvula mitral, de acordo com o artigo de capa da medicina Translational da ciência de hoje.

As mutações causam defeitos dentro antena-como as estruturas celulares chamadas as pestanas preliminares que não tiveram previamente nenhuma função conhecida nas válvulas de coração. Estes resultados foram feitos possível por uma pesquisa internacional colaboradora isso cientistas, geneticista, cardiologistas, echocardiographers e cirurgiões incluídos.

“Estas estruturas minúsculas são realmente importantes em estabelecer como a válvula de coração se tornam dentro - utero,” diz Russell A. Norris, Ph.D., professor adjunto da medicina no departamento da medicina regenerativa e biologia celular a universidade de South Carolina médica (MUSC). Norris, que tem estudado a doença da válvula de coração por mais de 20 anos, é autor superior no artigo Translational da medicina da ciência.

Que fez Norris e o resto do suspeito colaborador da pesquisa estes culpados minúsculos de jogar um papel na revelação do prolapso de válvula mitral?

No prolapso de válvula mitral, a válvula mitral, cujo o trabalho é manter o fluxo de sangue em um sentido do vestíbulo esquerdo ao ventrículo esquerdo do coração, torna-se ampliada e já não fecha-se firmemente, permitindo que o sangue flua em ambos os sentidos.

Muitos de esse em quarenta americanos que têm sintomas mínimos da experiência do prolapso de válvula mitral. Em algum, contudo, este defeito de válvula pode causar dano ao músculo de coração próprio. Isto pode conduzir na insuficiência cardíaca congestiva, scarring do tecido do coração, e aos casos sérios, morte cardíaca repentina.

A pesquisa colaboradora tinha montado inicialmente para um projecto Fundação-financiado Leducq que culminasse os artigos em 2015 da natureza e da genética da natureza que anunciam a identificação das variações genéticas que causam o prolapso de válvula mitral.

Os pesquisadores, que continuaram sua colaboração, têm observado desde que cada um dos genes que tinham identificado poderiam ser ligados a um caminho que envolve pestanas preliminares. Isto conduziu-os para testar se remover as pestanas nos ratos causaria algo como o prolapso de válvula mitral.

Nós temos maneiras de remover as pestanas genetically nos modelos animais.

Nós pensamos que se nós removemos as pestanas em pilhas da válvula de coração, a seguir os ratos devem desenvolver a mesma doença. E aquele despejou ser o caso.”

Russell A. Norris, Ph.D., professor adjunto da medicina no departamento da medicina regenerativa e biologia celular a universidade de South Carolina médica

Em seguida, a equipe olhou uma família multigenerational com uma história do prolapso de válvula mitral para ver se havia uma evidência adicional para um papel causal para pestanas na doença.

“Com nossas colaborações existentes, a longo prazo com Dr. Susan Slaugenhaupt do geneticista, o Dr. David Milão do cardiologista e o Dr. Robert Levine do echocardiographer no Hospital Geral em massa, análises genéticas desta família foram executados,” diz Norris.

“Com muitos anos de estudo nós podíamos identificar um gene causal nesta família, que terminou acima de ser um gene das pestanas.”

Para apoiar mais aquele que encontra, Norris desenvolveu um modelo do rato do prolapso de válvula mitral.

“Um problema no campo é hoje que não há nenhum realmente bom modelo animal para estudar o prolapso de válvula mitral non-syndromic,” diz Norris.

“Agora que nós tivemos uma mutação nova, nós sentimos obrigados para desenvolver um modelo genetically exacto do rato, que aumentasse nossa compreensão da iniciação e da progressão da doença.”

Em vez de bater para fora genes inteiros, como outro tinham feito, Norris e seus colaboradores em MUSC usou a tecnologia de CRISPR CAS-9 “para bater” na mutação genética identificada na grande família.

“Nós batemos na mutação, e recapitulou inteiramente o espectro fenotípico da doença e danificou a formação de pestanas preliminares durante a revelação,” diz Norris.

“Estes ratos eram bastante benéficos que confirmaram que o prolapso de válvula mitral poderia ser causado por um defeito na formação das pestanas durante a revelação embrionária.”

Finalmente, a equipa de investigação usou um conjunto de dados existente de um estudo genoma-largo previamente conduzido da associação, em que olharam 300 genes conhecidos das pestanas para ver se havia uma associação entre as variações e o prolapso de válvula mitral.

“Nós encontramos que havia uma predominância aumentada de variações do gene das pestanas na população do prolapso de válvula mitral,” dizemos Norris.

“Se é relevante a dez, 40, ou 70 por cento da população mais larga, nós não sabemos ainda.”

Norris espera agora usar o modelo que original do rato a equipe se tornou para compreender melhor a progressão temporal da doença.

“A doença da válvula Mitral é o mais geralmente - considerado quando alguém em seus anos 50 ou anos sessenta,” explica Norris.

“Ainda, todos estes genes que nós identificamos que o prolapso de válvula mitral da causa não parece ser expressado no adulto. Assim como pode um resultado desenvolvente do erro em uma patologia adulta?”

Os dados colaboradores da pesquisa indicam que o prolapso de válvula mitral pode esta presente cedo mas são clìnica benignos e nao prováveis de apresentar com todos os sintomas. A doença pode tomar décadas para tornar-se clìnica relevante e representa uma degeneração lenta do tecido. Estão contribuindo possivelmente a essa degeneração as mudanças na geometria da anatomia dos tecidos e da válvula do coração que causam defeitos secundários.

“Assim nós pensamos que a mudança da geometria, combinada com a biomecânica alterada mais as respostas secundárias adicionais que têm ser descobertas ainda, resultado ao longo do tempo no tecido que está sendo destruído,” diz Norris.

Norris usará seu modelo original do rato para testar essa teoria.

“Nós somos o único grupo no mundo que tem este modelo particular,” estados Norris.

“Nós queremos usar este modelo como nosso banco de ensaio para olhar os mecanismos e o sincronismo por que a doença progride.”

Norris igualmente espera começar a identificar os biomarkers da severidade da doença que poderiam informar o tratamento.

Trabalhará com os cirurgiões cardiothoracic em Leipzig, em Alemanha e em echocardiographers em Boston, que estão recolhendo espécimes da biópsia dos pacientes com prolapso de válvula mitral. Comparará aqueles espécimes com as biópsias do tecido de seu modelo animal.

“Uma vez que nós temos as biópsias, nós podemos então correlacionar mudanças em perfis da proteína na válvula e os tecidos do coração nos seres humanos com os aqueles em nosso animal modelam para procurar marcadores da severidade da doença e/ou a progressão,” explica Norris.

“Há algo com carácter de previsão nos pacientes que permitirão que nós saibam que estão em uma fase particular da fibrose ou da parada cardíaca ou nos deixam conhecer o que meio os resultados eles são prováveis ter?”

Os resultados de uma causa desenvolvente para alguns formulários da doença por Norris e por outros membros da equipe colaboradora podiam sinalizar a importância da intervenção adiantada e conduzi-la a rethinking de directrizes actuais do tratamento.

“Se você tem o prolapso de válvula mitral, nossos resultados sugerem que você não possa querer esperar a intervenção,” dizem Norris.

“Há uma boa possibilidade que seu coração está sendo forçado já e que as mudanças no músculo de coração têm começado já, que pode ser difícil de inverter. Uma intervenção tão mais adiantada é provavelmente melhor. Nós somos esperançosos que, com a ajuda do financiamento adicional, algumas de nossas descobertas ajudarão a mudar directrizes para o sincronismo da intervenção cirúrgica assim como às conduzir às terapias não-cirúrgicas para tratar a doença.”

Esta pesquisa foi financiada na parte pelos institutos de saúde nacionais (NIH). O índice do artigo resumido nesta liberação é unicamente a responsabilidade dos autores e não representa necessariamente as vistas oficiais do NIH.

Patrick T. Ellinor, um dos autores do artigo Translational da medicina da ciência, é apoiado por uma concessão Bayer AG ao instituto largo centrado sobre a genética e a terapêutica de doenças cardiovasculares. Igualmente desempenhou serviços nos conselhos consultivos ou consultou para diagnósticos e Novartis da procura.

Source:

Universidade de South Carolina médica

Referência do jornal:

Toomer, defeitos preliminares das pestanas de K.A. e outros (2019) que causam o prolapso de válvula mitral. Medicina Translational da ciência. doi.org/10.1126/scitranslmed.aax0290.