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O mecanismo recentemente descoberto da enzima liga o pulso de disparo circadiano e o metabolismo gordo

A enzima Nocturnin, que governa tarefas diárias tais como o uso gordo do metabolismo e da energia, trabalha em uma maneira totalmente diferente do que pensou previamente, relatado uma equipe dos pesquisadores na Universidade de Princeton. O mecanismo recentemente descoberto revela a relação molecular entre as flutuações diárias da enzima e seu papel deregulamento no corpo, de acordo com um estudo publicado esta semana em comunicações da natureza.

A realização que Nocturnin trabalha desse modo guiará nosso pensamento sobre o sono, o esforço oxidativo e o metabolismo, e eventualmente pode servir como uma etapa para encontrar melhores tratamentos para doenças metabólicas.”

Alexei Korennykh, um professor adjunto da biologia molecular em Princeton, que conduziu o trabalho

Nocturnin é peça do pulso de disparo circadiano que altera o metabolismo e o comportamento de organismos vivos para combinar as necessidades do corpo em horas diferentes do dia. Por exemplo, os níveis de Nocturnin flutuam ao longo do dia, repicando dramàtica quando o corpo desperta primeiramente. Nocturnin é igualmente um regulador crítico do metabolismo; comparado aos ratos regulares, os ratos que faltam a enzima fazem menos insulina, são protegidos da infecção hepática gorda e são menos suscetíveis ao ganho de peso.

A função precisa de Nocturnin dentro das pilhas permaneceu obscura, contudo. Por muitos anos, a enzima foi pensada para desligar sobre e metabolismo celular degradando determinadas mensagens celulares feitas do ácido ribonucléico, ou mRNAs. No ano passado, contudo, três grupos de pesquisadores -- um grupo da Universidade do Michigan, um grupo da universidade da equipe de Minnesota, e de Korennykh -- descoberto que Nocturnin é incapaz de degradar RNAs.

Para encontrar como Nocturnin pode ter tais grandes efeitos no metabolismo do corpo, Korennykh teamed acima com Joshua Rabinowitz, um professor da química e do instituto de Lewis-Sigler para a genómica Integrative, e Paul Schedl de Princeton, um professor da biologia molecular. O estudo foi conduzido pelo investigador associado pos-doctoral Michael Estrella e pelo aluno diplomado Jin Du no laboratório de Alexei, e pelo investigador associado pos-doctoral Li Chen no laboratório de Rabinowitz.

Usando os métodos abertos caminho por Rabinowitz para seleccionar tecidos para a presença de metabolitos, os pesquisadores descobriram que Nocturnin joga um distante mais papel directo no metabolismo do que apreciado previamente. Um pouco do que mRNAs de degradação, a enzima regula os metabolitos específicos que ajudam a produção energética e protegem pilhas de dano. O estudo determinou que Nocturnin está ficado situado nas estruturas da produção de energia da pilha, as mitocôndria, sugerindo que este fosse o lugar onde a enzima executa sua função.

A equipe encontrou que Nocturnin remove um grupo do fosfato de duas moléculas importantes no metabolismo, chamado NADP+ e NADPH. Estas moléculas permitem que a pilha module os níveis de espécies reactivas do oxigênio, que funcionam enquanto os agentes prejudiciais que causam dano e como as moléculas da sinalização que controlam o metabolismo e o armazenamento gordo. Os pesquisadores concluem que Nocturnin é a primeira enzima conhecida para executar esta reacção em NADP+ e em NADPH dentro das mitocôndria.

Remover os grupos do fosfato de NADP+ e de NADPH produz dois diferentes mas as moléculas igualmente importantes, NAD+ e NADH, que são essenciais para a função de enzimas metabólicas -- as máquinas moleculars que produzem a energia dividindo biomoléculas energia-ricas tais como a glicose.

O upregulation de Nocturnin quando um animal desperta primeiramente pôde conseqüentemente retroceder a produção energética do corpo na grande velocidade fornecendo mais NAD+ e NADH. “É tentador propr que uma função fisiológico de Nocturnin poderia ser maximizar NAD+ disponível e NADH para a geração da energia em uma busca para o alimento, usando o açúcar no sangue elevado que os animais têm na altura do despertar,” Korennykh disse.

Korennykh e os colegas igualmente decifraram a estrutura de cristal do ser humano Nocturnin limitada a NADPH, mostrando a nível atômico como a reacção negociada por Nocturnin ocorre. Ajustes de NADPH perfeitamente no local activo de Nocturnin de modo que a enzima possa facilmente remover o grupo do fosfato da molécula.

Finalmente, os pesquisadores determinaram que a versão da mosca de fruto de Nocturnin, conhecida como ondulada, é igualmente incapaz de fender o RNA. Em lugar de, usos ondulados o mesmo mecanismo que o ser humano Nocturnin e os alvos NADP+ e NADPH. O gene ondulado foi descrito primeiramente sobre 100 anos há pela caça Morgan de Thomas, geneticista de abertura de caminhos que ganhou um prémio nobel para demonstrar que os genes estão levados em cromossomas. Embora Curled foi estudada por pesquisadores da mosca de fruto depois, seu mecanismo bioquímico era um mistério até aqui.

“Nosso trabalho mostra que mesmo na idade da genómica e da medicina personalizada, a biologia básica ainda permanece ser compreendida,” Korennykh disse. “No exemplo de Nocturnin e Curled, um caminho que regula algumas das moléculas as mais importantes no metabolismo foi escondido na vista lisa pelos 100 anos passados.”

Source:

Universidade de Princeton

Referência do jornal:

Korennykh, A. e outros (2019) os metabolitos NADP+ e NADPH é os alvos da proteína circadiano Nocturnin (ondulado). Comunicações da natureza. doi.org/10.1038/s41467-019-10125-z.