Os pesquisadores identificam o mecanismo novo para alcançar o ADN danificado

A luz UV danifica o ADN das células epiteliais, que podem conduzir ao cancro de pele. Mas este processo é neutralizado pela maquinaria do reparo do ADN, actuando como uma protecção solar molecular. Foi obscuro, contudo, como as proteínas do reparo trabalham no ADN embalado firmemente na cromatina, onde o acesso a dano do ADN é restringido pelo empacotamento da proteína. Usando a microscopia de elétron do cryo, os pesquisadores do grupo de Thomä no instituto de Friedrich Miescher para a pesquisa biomedicável (FMI) identificaram um mecanismo novo por meio de que as proteínas do reparo detectam e ligam o ADN danificado que é embalado densa nos nucleosomes.

A luz (UV) ultravioleta danifica o ADN, produzindo lesões pequenas. Estas lesões UV são detectadas primeiramente por um complexo da proteína conhecido como UV-DDB e - uma vez que as lesões foram identificadas - o resto da maquinaria do reparo do ADN balança na acção. A pergunta é, como pode UV-DDB ligar às lesões quando o ADN é enrolado em torno do núcleo da proteína do histone do nucleosome assim chamado (a unidade básica de cromatina - o empacotamento do ADN de cromossomas eucarióticas)?

Para aceder, UV-DDB foi pensado previamente para exigir o auxílio das proteínas adicionais que deslocam o nucleosome. Os pesquisadores do grupo conduzido por Nicolas Thomä têm encontrado agora que as proteínas adicionais não são necessariamente necessários detectar lesões Uv-induzidas; em lugar de, o complexo de UV-DDB aproveita-se da dinâmica intrínseca do ADN nucleosomal. O factor do reparo do ADN parece travar as lesões UV quando são temporariamente acessíveis.

Em seu estudo publicado na natureza, os cientistas determinaram as várias estruturas (3D) tridimensionais do limite de UV-DDB às lesões em lugar diferentes em torno do nucleosome, usando a microscopia do cryo-elétron - uma técnica que permitisse que a estrutura 3D das biomoléculas seja visualizada com detalhe atômico. Os pesquisadores concluíram que as estratégias da detecção de dano dependem de onde a lesão do ADN é encontrada. No caso das lesões “acessíveis”, que podem directamente ser contactadas, UV-DDB liga à lesão firmemente. O reconhecimento das lesões “fechadas” (que enfrentam o núcleo da proteína do histone do nucleosome) exige etapas adicionais: UV-DDB liga as lesões UV quando são expor temporariamente com a dinâmica natural do nucleosome. Um dos autores principais, Syota Matsumoto, explica: “Para visualizar o que acontece a nível molecular, imagine uma parte de corda envolvida em torno de um carretel, que se torne acessível quando é puxado para a frente ou para trás um pouco.”

Os pesquisadores chamaram o mecanismo do read-para fora “local-exposição corrediça-ajudada” de dano do ADN. Este mecanismo novo opera-se independentemente das empresas de reestruturação da cromatina e não se exige a energia química deslizar ou desalojar nucleosomes.

Um dos autores principais, Syota Matsumoto, comenta:

No passado, os nucleosomes eram provavelmente um obstáculo principal para proteínas ADN-obrigatórias. Em nosso estudo, nós mostramos que não são, e que o sistema está costurado para ligar onde lesões UV eles é. O que faz este estudo realmente poderoso é o facto que o mecanismo que nós identificamos poderia muito jorrar seja usado por muitos outros tipos de proteínas ADN-obrigatórias. O ADN nucleosomal de acesso é não somente fundamental para o reparo do ADN, mas é relevante para todas as proteínas que ligam à cromatina. Com nosso estudo, nós definimos uma estratégia previamente desconhecida para moldes chromatinized do ADN do acesso da proteína.”

Source:

Instituto de Friedrich Miescher

Referência do jornal:

Matsumoto, detecções de dano do ADN do S. e outros (2019) nos nucleosomes envolve o deslocamento do registro do ADN. Natureza. doi.org/10.1038/s41586-019-1259-3.