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L'étude montre comment SIRT1 joue la fonction clé en mettant à jour le potentiel régénérateur des cellules souche leucémiques

Des patients avec la leucémie myéloïde chronique peuvent être soignés avec des inhibiteurs de tyrosine-kinases. Tandis que ces traitements efficaces mènent à la rémission profonde et à la survie prolongée, les cellules souche primitives de leucémie résistent à l'élimination pendant la rémission et persistent comme barrage important pour corriger.

Comme résultat, la majorité de patients avec la leucémie myéloïde chronique, ou le CML, exigent de la demande de règlement indéfinie d'inhibiteur d'éviter la récidive de la maladie. Ils font face également à des risques d'insoumission, de toxicité et de fardeau financier. Le développement des stratégies thérapeutiques efficaces pour améliorer des résultats patients pour le CML et les cancers relatifs dépend de recenser les mécanismes principaux qui contribuent à la persistance de ces cellules souche leucémiques.

Dans une étude publiée dans le tourillon de l'investigation clinique, Ajay Abraham, Ph.D., Shaowei Qiu, M.D., Ravi Bhatia, M.D., et collègues à l'université de l'Alabama à Birmingham montrent comment la protéine tension-sensible SIRT1 joue des rôles majeurs en mettant à jour le potentiel régénérateur des cellules souche leucémiques de CML et en introduisant le développement de leucémie dans le CML.

Nos études fournissent une avance conceptuelle et des analyses biologiques neuves concernant l'activité de SIRT1 et de son rôle en cellules souche leucémiques de CML. »

Auteur Bhatia supérieur. À UAB, Bhatia est un professeur de médecine, directeur de la Division de l'hématologie et de l'oncologie, et directeur intérimaire du centre de lutte contre le cancer complet d'O'Neal à UAB

En 2012, Bhatia et collègues rapportés que SIRT1 overexpressed en cellules souche leucémiques de CML comparées aux cellules souche hématopoïétiques normales, et cet overexpression ont contribué à la maintenance et à la résistance leucémiques de cellule souche de CML aux inhibiteurs de tyrosine-kinases. Cependant, les mécanismes fondamentaux n'ont pas été connus.

Pour étudier ces mécanismes, les chercheurs d'UAB avaient l'habitude un modèle de souris de CML qui a également une omission génétique de SIRT1. Ceci leur a permis de comparer les cellules souche leucémiques de type sauvage aux cellules souche leucémiques de SIRT1-deletion.

Petits groupes d'étude

Ils ont constaté que SIRT1 joue un rôle majeur pour améliorer la phosphorylation oxydante par les mitochondries en cellules souche leucémiques. En outre, les chercheurs ont constaté que ce métabolisme mitochondrial accru en cellules souche leucémiques n'a pas dépendu de l'activité de la kinase mutée qui transforme les cellules souche hématopoïétiques normalement tranquilles en cellules souche leucémiques.

Les mitochondries sont les centrales électriques de la cellule, acceptant presque toute l'énergie qu'une cellule a besoin normalement. La phosphorylation oxydante emploie l'oxygène en produisant l'énergie ; cellules souche hématopoïétiques non-leucémiques - ; les cellules de sang-formation non-cancéreuses du fuselage, des souris saines ou des êtres humains, produisent l'énergie par une glycolyse appelée de métabolisme alternatif.

La demande de règlement avec des inhibiteurs de tyrosine-kinases est connue pour supprimer l'hématopoïèse leucémique. Quand des souris de SIRT1-deleted ont été traitées avec des inhibiteurs de tyrosine-kinases, les chercheurs d'UAB ont trouvé une élimination encore plus grande d'hématopoïèse leucémique.

Le coup de grâce SIRT1 a également nui le développement du CML dans le modèle de souris. Avec les souris de CML sans coup de grâce SIRT1, les chercheurs ont vu des délais significatifs dans des nombres accrus se développants de leucocytes et de neutrophiles, et ont retardé l'hypertrophie de la rate et des dates de décès. L'omission a également renversé la redistribution des cellules souche de CML de la moelle osseuse à la rate.

SIRT1 est une enzyme de déacétylase, connue du deacetylate et active le Co-activateur transcriptionnel PGC-1-alpha. Ceci améliore la réplication et l'expression du gène d'ADN mitochondrial, et il introduit l'activité mitochondriale. Bhatia et collègues ont prouvé que les inhibiteurs de PGC-1-alpha pouvaient réduire de manière significative la consommation mitochondriale de l'oxygène, un signe de phosphorylation oxydante. Ainsi, les inhibiteurs ont agi assimilé à l'omission SIRT1. Ceci qui trouve supporte un rôle majeur pour PGC-1-alpha dans le règlement du métabolisme mitochondrial en cellules de cheminée et d'ancêtre de CML.

Les chercheurs ont également constaté qu'un inhibiteur chimique de SIRT1 pouvait réduire la phosphorylation oxydante en souris et cellules souche leucémiques humaines de CML.

Intéressant, l'omission SIRT1 dans la normale, les cellules souche de sang-formation non-leucémiques n'a pas empêché l'hématopoïèse normale équilibrée dans le modèle de souris. Bhatia a noté ce développement des approches efficaces pour viser les cellules souche leucémiques persistantes de CML qui résistent à la demande de règlement d'inhibiteur de tyrosine-kinases - ; tout en n'entraînant pas la toxicité aux cellules souche hématopoïétiques normales - ; a été un défi.

Bhatia dit que le choc de cette étude s'étend à d'autres malignités hématologiques, y compris la leucémie aiguë myéloïde, les syndromes myélodysplasiques et les tumeurs de myéloprolifératif.

« Notre recherche indique de nouvelles connaissances et des concepts concernant le rôle de SIRT1 dans le règlement métabolique de la cellule souche hématopoïétique et la maintenance de cellule souche, l'accroissement et la résistance leucémiques, » Bhatia a dit. « Ceci soulève la possibilité de développer des stratégies améliorées pour viser l'altération métabolique kinase-indépendante. »