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Lo studio mostra come SIRT1 svolge il ruolo chiave nel mantenimento del potenziale a ricupero delle cellule staminali leucemiche

I pazienti con la leucemia mieloide cronica possono essere curati con gli inibitori della chinasi della tirosina. Mentre queste efficaci droghe piombo alla remissione profonda ed alla sopravvivenza prolungata, le cellule staminali primitive di leucemia resistono all'eliminazione durante la remissione e persistono come barriera importante per fare maturare.

Di conseguenza, la maggior parte dei pazienti con la leucemia mieloide cronica, o CML, richiede il trattamento indefinito dell'inibitore di impedire la ricorrenza di malattia. Egualmente affrontano i rischi di mancanza di conformità, di tossicità e di carico finanziario. Lo sviluppo di efficaci strategie terapeutiche per migliorare i risultati pazienti per CML e cancri relativi dipende dall'identificazione dei meccanismi chiave che contribuiscono alla persistenza di queste cellule staminali leucemiche.

In uno studio ha pubblicato nel giornale di ricerca clinica, Ajay Abraham, il Ph.D., Shaowei Qiu, M.D., Ravi Bhatia, M.D. ed i colleghi all'università di Alabama a Birmingham mostrano come la proteina sforzo-rispondente SIRT1 svolge i ruoli importanti nel mantenimento del potenziale a ricupero delle cellule staminali leucemiche di CML e nella promozione dello sviluppo di leucemia in CML.

I nostri studi forniscono un avanzamento concettuale e le nuove comprensioni biologiche per quanto riguarda l'attività di SIRT1 e del suo ruolo in cellule staminali leucemiche di CML.„

_senior autore Bhatia. A UAB, Bhatia è un professore di medicina, Direttore della divisione dell'ematologia e dell'oncologia e Direttore provvisorio del centro completo del Cancro di O'Neal a UAB

Nel 2012, Bhatia ed i colleghi hanno riferito che SIRT1 overexpressed in cellule staminali leucemiche di CML confrontate alle cellule staminali ematopoietiche normali e questa sovraespressione ha contribuito a manutenzione ed alla resistenza leucemiche della cellula staminale di CML agli inibitori della chinasi della tirosina. Tuttavia, i meccanismi di fondo non sono stati conosciuti.

Per studiare quei meccanismi, i ricercatori di UAB hanno usato un modello del mouse di CML che egualmente ha un'eliminazione genetica di SIRT1. Ciò li ha permessi di paragonare le cellule staminali leucemiche selvaggio tipe alle cellule staminali leucemiche di SIRT1-deletion.

Dettagli di studio

Hanno trovato che SIRT1 svolge un ruolo importante per migliorare la fosforilazione ossidativa dai mitocondri in cellule staminali leucemiche. Ancora, i ricercatori hanno trovato che questo metabolismo mitocondriale aumentato in cellule staminali leucemiche non dipendeva da attività della chinasi mutata che trasforma le cellule staminali ematopoietiche normalmente tranquille nelle cellule staminali leucemiche.

I mitocondri sono le centrali elettriche della cella, assicuranti quasi tutta l'energia che una cella ha bisogno di normalmente. La fosforilazione ossidativa utilizza l'ossigeno nella produzione dell'energia; cellule staminali ematopoietiche non leucemiche -; le celle diformazione non cancerogene dell'organismo, dai mouse o dagli esseri umani in buona salute, producono l'energia da un metabolismo alternativo chiamato glicolisi.

Il trattamento con gli inibitori della chinasi della tirosina è conosciuto per sopprimere l'ematopoiesi leucemica. Quando i mouse di SIRT1-deleted sono stati trattati con gli inibitori della chinasi della tirosina, i ricercatori di UAB hanno trovato una soppressione ancora maggior di ematopoiesi leucemica.

L'espulsione SIRT1 egualmente ha alterato lo sviluppo di CML nel modello del mouse. Rispetto ai mouse di CML senza espulsione SIRT1, i ricercatori hanno veduto le more significative nello sviluppare i numeri aumentati dei leucociti e dei neutrofili ed hanno ritardato l'ingrandimento della milza e della data di morte. L'eliminazione egualmente ha invertito la ridistribuzione delle cellule staminali di CML dal midollo osseo alla milza.

SIRT1 è un enzima di deacetylase, conosciuto a deacetylate ed attiva l'co-attivatore trascrizionale PGC-1-alpha. Ciò migliora il replicazione del dna e l'espressione genica mitocondriali e promuove l'attività mitocondriale. Bhatia ed i colleghi hanno indicato che gli inibitori di PGC-1-alpha potevano diminuire significativamente il consumo mitocondriale dell'ossigeno, un segno di fosforilazione ossidativa. Quindi, gli inibitori hanno agito similmente all'eliminazione SIRT1. Ciò che trova supporta un ruolo importante per PGC-1-alpha nel regolamento di metabolismo mitocondriale in celle del gambo e del progenitore di CML.

I ricercatori egualmente hanno trovato che un inibitore chimico di SIRT1 poteva diminuire la fosforilazione ossidativa in sia mouse che cellule staminali leucemiche umane di CML.

Interessante, l'eliminazione SIRT1 nel normale, cellule staminali diformazione non leucemiche non ha inibito l'ematopoiesi normale dello costante-stato nel modello del mouse. Bhatia ha notato quello sviluppo di efficaci approcci per mirare alle cellule staminali leucemiche persistenti di CML che resistono al trattamento dell'chinasi-inibitore della tirosina -; mentre non causando tossicità alle cellule staminali ematopoietiche normali -; è stata una sfida.

Bhatia dice che l'impatto di questo studio estendere ad altre malignità ematologiche, compreso la leucemia mieloide acuta, le sindromi myelodysplastic ed i neoplasma myeloproliferative.

“La nostra ricerca rivela la conoscenza nuova e concetti per quanto riguarda il ruolo di SIRT1 nel regolamento metabolico della cellula staminale ematopoietica e manutenzione della cellula staminale, crescita e resistenza leucemiche,„ Bhatia ha detto. “Questo solleva la possibilità di sviluppare le strategie migliori per mirare alle alterazioni metaboliche dell'chinasi-indipendente.„