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O estudo mostra como SIRT1 joga o papel chave em manter o potencial regenerative de células estaminais leucêmicas

Os pacientes com leucemia mielóide crônica podem ser tratados com os inibidores da quinase da tirosina. Quando estas drogas eficazes conduzirem à remissão profunda e à sobrevivência prolongada, as células estaminais primitivas da leucemia resistem a eliminação durante a remissão e persistem como uma barreira principal para curar-se.

Em conseqüência, a maioria dos pacientes com leucemia mielóide crônica, ou CML, exige o tratamento indefinido do inibidor impedir o retorno da doença. Igualmente enfrentam riscos de descumprimento, de toxicidade e de carga financeira. A revelação das estratégias terapêuticas eficazes para melhorar resultados pacientes para CML e cancros relacionados depende de identificar os mecanismos chaves que contribuem à persistência destas células estaminais leucêmicas.

Em um estudo publicou no jornal da investigação clínica, Ajay Abraham, Ph.D., Shaowei Qiu, M.D., Ravi Bhatia, M.D., e os colegas na universidade de Alabama em Birmingham mostram como a proteína esforço-responsiva SIRT1 joga papéis importantes em manter o potencial regenerative de células estaminais leucêmicas de CML e em promover a revelação da leucemia em CML.

Nossos estudos fornecem um avanço conceptual e umas introspecções biológicas novas em relação à actividade de SIRT1 e de seu papel em células estaminais leucêmicas de CML.”

Autor Bhatia _superior. Em UAB, Bhatia é um professor de medicina, director da divisão da hematologia e da oncologia, e director provisório do centro detalhado do cancro de O'Neal em UAB

Em 2012, Bhatia e os colegas relataram que SIRT1 overexpressed nas células estaminais leucêmicas de CML comparadas às células estaminais hematopoietic normais, e este overexpression contribuiu à manutenção e à resistência leucêmicas da célula estaminal de CML aos inibidores da quinase da tirosina. Contudo, os mecanismos subjacentes não foram sabidos.

Para estudar aqueles mecanismos, os pesquisadores de UAB usaram um modelo do rato de CML que igualmente tivesse um supressão genético de SIRT1. Isto permitiu que comparassem o selvagem-tipo células estaminais leucêmicas com as células estaminais leucêmicas de SIRT1-deletion.

Detalhes do estudo

Encontraram que SIRT1 joga um papel importante para aumentar a fosforilação oxidativo pelas mitocôndria em células estaminais leucêmicas. Além disso, os pesquisadores encontraram que este metabolismo mitocondrial aumentado em células estaminais leucêmicas não dependeu da actividade da quinase transformada que transforma as células estaminais hematopoietic normalmente quietas em células estaminais leucêmicas.

As mitocôndria são as centrais eléctricas da pilha, fornecendo quase toda a energia que uma pilha precisa normalmente. A fosforilação oxidativo usa o oxigênio em produzir a energia; células estaminais hematopoietic não-leucêmicas -; as pilhas deformação não-cancerígenos do corpo, dos ratos ou dos seres humanos saudáveis, produzem a energia por um metabolismo alternativo chamado glicólise.

O tratamento com os inibidores da quinase da tirosina é sabido para suprimir o hematopoiesis leucêmico. Quando os ratos de SIRT1-deleted foram tratados com os inibidores da quinase da tirosina, os pesquisadores de UAB encontraram uma supressão mesmo maior do hematopoiesis leucêmico.

O nocaute SIRT1 igualmente danificou a revelação de CML no modelo do rato. Comparado com os ratos de CML sem o nocaute SIRT1, os pesquisadores viram atrasos significativos em desenvolver números aumentados de leucócito e de neutrófilo, e atrasaram a ampliação do baço e da época de morte. O supressão igualmente inverteu a redistribução de células estaminais de CML da medula ao baço.

SIRT1 é uma enzima do deacetylase, conhecida ao deacetylate e activa o co-activador transcricional PGC-1-alpha. Isto aumenta a réplica mitocondrial e a expressão genética do ADN, e promove a actividade mitocondrial. Bhatia e os colegas mostraram que os inibidores de PGC-1-alpha podiam reduzir significativamente o consumo mitocondrial do oxigênio, um sinal da fosforilação oxidativo. Assim, os inibidores actuaram similarmente ao supressão SIRT1. Isto que encontra apoia um papel importante para PGC-1-alpha no regulamento do metabolismo mitocondrial em pilhas da haste e do ancestral de CML.

Os pesquisadores igualmente encontraram que um inibidor químico de SIRT1 podia reduzir a fosforilação oxidativo no rato e em células estaminais leucêmicas humanas de CML.

Interessante, o supressão SIRT1 no normal, células estaminais deformação não-leucêmicas não inibiu o hematopoiesis normal de estado estacionário no modelo do rato. Bhatia notou essa revelação de aproximações eficazes para visar as células estaminais leucêmicas persistentes de CML que resistem o tratamento do quinase-inibidor da tirosina -; ao não causar a toxicidade às células estaminais hematopoietic normais -; foi um desafio.

Bhatia diz que o impacto deste estudo estende a outras malignidades hematológicas, incluindo a leucemia mielóide aguda, síndromes myelodysplastic e neoplasma myeloproliferative.

“Nossa pesquisa revela o conhecimento novo e conceitos em relação ao papel de SIRT1 no regulamento metabólico da célula estaminal hematopoietic e manutenção da célula estaminal, crescimento e resistência leucêmicos,” Bhatia disse. “Isto levanta a possibilidade de desenvolver estratégias melhoradas para visar alterações metabólicas quinase-independentes.”