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El estudio muestra cómo SIRT1 desempeña el papel dominante en mantener el potencial regenerador de células madres leucémicas

Los pacientes con leucemia mieloide crónica pueden ser tratados con los inhibidores de la cinasa de la tirosina. Mientras que estas drogas efectivas llevan a la remisión profunda y a la supervivencia prolongada, las células madres primitivas de la leucemia se oponen a la eliminación durante la remisión y persisten como barrera importante para curar.

Como consecuencia, la mayoría de pacientes con leucemia mieloide crónica, o CML, requiere el tratamiento indefinido del inhibidor prevenir la repetición de la enfermedad. También hacen frente a riesgos de incumplimiento, de toxicidad y de carga financiera. El revelado de las estrategias terapéuticas efectivas para perfeccionar los resultados pacientes para CML y los cánceres relacionados depende de determinar los mecanismos dominantes que contribuyen a la persistencia de estas células madres leucémicas.

En un estudio publicó en el gorrón de la investigación clínica, Ajay Abraham, Ph.D., Shaowei Qiu, M.D., Ravi Bhatia, M.D., y los colegas en la universidad de Alabama en Birmingham muestran cómo la proteína tensión-responsiva SIRT1 desempeña papeles importantes en mantener el potencial regenerador de las células madres leucémicas de CML y ascender el revelado de la leucemia en CML.

Nuestros estudios ofrecen un avance conceptual y nuevos discernimientos biológicos con respecto a la actividad de SIRT1 y de su papel en células madres leucémicas de CML.”

Bhatia mayor autor. En UAB, Bhatia es profesor de medicina, director de la división de hematología y de oncología, y director interino del centro completo del cáncer de O'Neal en UAB

En 2012, Bhatia y los colegas denunciaron que SIRT1 overexpressed en las células madres leucémicas de CML comparadas a las células madres hematopoyéticas normales, y este énfasis excesivo contribuyó al mantenimiento y a la resistencia leucémicos de la célula madre de CML a los inhibidores de la cinasa de la tirosina. Sin embargo, los mecanismos subyacentes no eran sabidos.

Para estudiar esos mecanismos, los investigadores de UAB utilizaron un modelo del ratón de CML que también tiene una supresión genética de SIRT1. Esto permitió que compararan el salvaje-tipo células madres leucémicas con las células madres leucémicas de SIRT1-deletion.

Detalles del estudio

Encontraron que SIRT1 desempeña un papel importante para aumentar la fosforilación oxidativa por las mitocondrias en células madres leucémicas. Además, los investigadores encontraron que este metabolismo mitocondrial creciente en células madres leucémicas no dependió de la actividad de la cinasa transformada que transforma a las células madres hematopoyéticas normalmente quietas en las células madres leucémicas.

Las mitocondrias son las centrales eléctricas de la célula, suministrando casi toda la energía que una célula necesita normalmente. La fosforilación oxidativa utiliza el oxígeno en producir energía; células madres hematopoyéticas no-leucémicas -; las células de sangre-formación no-cacerígenas de la carrocería, de ratones o de seres humanos sanos, producen energía por un metabolismo alternativo llamado glicolisis.

El tratamiento con los inhibidores de la cinasa de la tirosina se sabe para suprimir hematopoyesis leucémica. Cuando los ratones de SIRT1-deleted fueron tratados con los inhibidores de la cinasa de la tirosina, los investigadores de UAB encontraron una supresión incluso mayor de la hematopoyesis leucémica.

El golpe de gracia SIRT1 también empeoró el revelado de CML en el modelo del ratón. Comparado con los ratones de CML sin el golpe de gracia SIRT1, los investigadores vieron retrasos importantes en desarrollar números crecientes de leucocitos y de neutrófilos, y demoraron la ampliación del bazo y de la época de la muerte. La supresión también invirtió la redistribución de las células madres de CML de la médula al bazo.

SIRT1 es una enzima del deacetylase, sabida al deacetylate y activa el co-activador transcriptivo PGC-1-alpha. Esto aumenta la réplica mitocondrial y la expresión génica de la DNA, y asciende actividad mitocondrial. Bhatia y los colegas mostraron que los inhibidores de PGC-1-alpha podían reducir importante el consumo mitocondrial del oxígeno, un signo de la fosforilación oxidativa. Así, los inhibidores actuaban semejantemente a la supresión SIRT1. Esto que encuentra soporta un papel importante de PGC-1-alpha en la regla del metabolismo mitocondrial en células del vástago y del progenitor de CML.

Los investigadores también encontraron que un inhibidor químico de SIRT1 podía reducir la fosforilación oxidativa en ratón y células madres leucémicas humanas de CML.

Interesante, la supresión SIRT1 en células madres de sangre-formación normales, no-leucémicas no inhibió hematopoyesis normal de estado estacionario en el modelo del ratón. Bhatia observó ese revelado de aproximaciones efectivas para apuntar a las células madres leucémicas persistentes de CML que se oponen al tratamiento del cinasa-inhibidor de la tirosina -; mientras que no causa toxicidad a las células madres hematopoyéticas normales -; ha sido un reto.

Bhatia dice que el impacto de este estudio extiende a otras malignidades hematológicas, incluyendo leucemia mieloide aguda, síndromes myelodysplastic y neoplasmas myeloproliferative.

“Nuestra investigación revela nuevo conocimiento y los conceptos con respecto al papel de SIRT1 en la regla metabólica de la célula madre hematopoyética y mantenimiento de la célula madre, incremento y resistencia leucémicos,” Bhatia dijo. “Esto menciona la posibilidad de desarrollar estrategias perfeccionadas para apuntar cambios metabólicos de la cinasa-independiente.”